含埃索美拉唑的制剂制造技术

本发明专利技术涉及含有作为活性成分的埃索美拉唑的制剂。在本发明专利技术中，引入控释系统使得可连续呈现为活性成分的埃索美拉唑的功效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含埃索美拉唑的制剂
本专利技术涉及含有作为活性药物成分的埃索美拉唑(艾美拉唑，esomeprazole)的药品的设计，且更具体地，涉及用于由多个肠溶涂覆单元部分(型材，section)组成的口服制剂的药物递送系统的技术。
技术介绍
根据活性药物成分(API)的调查和药品的确定进行药物的研发。在此，药品的确定称为配制。配制从选择剂型开始。根据韩国药典(KoreanPharmacopoeia)中的分类系统，存在36种剂型；然而，剂型大体分为片剂、胶囊剂、注射液、滴眼液、外用制剂或其它半固体形式。根据API的预配制研究结果进行剂型的选择。即，在对API的溶解度、亲脂性、pKa、溶液状态下的稳定性、渗透性、体内稳定性、药代动力学(PK)等进行调查后，从能够优化API的药理作用表达的剂型中选择一种剂型。当然，在剂型的选择中，还要考虑的事情为患者的药物依从性或药物分配便利性的增加。在选择剂型后，根据API的预配制结果，具体确定药物递送系统。例如，在选择用于口服给药的剂型(诸如制剂或胶囊剂)的情形下，若预配制结果显示API刺激胃、在小肠中被很好吸收或在胃液中不稳定，则将药物递送系统设计成延迟释放的。当完成药物递送系统的选择后，最后通过确定添加剂的成分和量制作药品的配方。作为添加剂成分，从药物赋形剂手册(HANDBOOKOFPHARMACEUTICALEXCIPIENTS)等中已知对人体无毒的物质，并且除非存在特殊环境，添加剂成分从上述物质中选择。本专利技术涉及药品设计，且基本上含有作为活性药物成分的埃索美拉唑，其剂型为片剂或胶囊剂，且其具有缓释药物递送系统。然而，已知含有作为活性药物成分的埃索美拉唑的专利技术，其中采用肠溶涂覆口服片剂或胶囊剂形式。例如，市售的“Nexium片剂”为含有作为活性药物成分的埃索美拉唑的肠溶涂覆的片剂。此外，韩国专利第1104349号公开了肠溶涂覆的片剂和胶囊剂，其中利用氧化镁和聚维酮通过固体分散改进“Nexium片剂”的活性药物成分的稳定性与性能的不足。以下将说明在韩国专利第1104349号中公开的肠溶涂覆的片剂。所述肠溶涂覆的片剂通过以下方法制备。将聚维酮溶解于乙醇中，向其中添加溶解了NaOH的溶液并混合，随后添加埃索美拉唑并使其完全溶解，接着向该溶液中添加部分氧化镁并分散。将此溶液喷涂到流化床中的胶体二氧化硅和氧化镁上以制成颗粒。将此颗粒与微晶纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁混合并压片以制成片剂。使用片剂涂覆器利用HPMC涂覆制成的片剂以形成隔离层(分离层，分隔层，separatinglayer)，且在其上用HPMCP(HP-50)或甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物(1:1)进行肠溶涂覆。随后，通过以下方法制备在韩国专利第1104349号中公开的胶囊剂。将聚维酮溶解于乙醇中，将氧化镁喷涂于其上，接着将其中添加埃索美拉唑并完全溶解的溶液喷涂到流化床中的白色糖球上以制成粒料(丸剂，pellet)。将该粒料用HPMC涂覆，并在其上用甲基丙烯酸酯共聚物分散液进行肠溶涂覆。用肠溶涂覆的粒料填充胶囊剂。
技术实现思路
由于埃索美拉唑具有酸不稳定性，因此需要被肠溶涂覆的。对于肠溶涂覆的制剂，有必要考虑将此制剂设计成使得此制剂能在小肠中快速崩解且其活性药物成分能够快速溶解和吸收。然而，韩国专利第1104349号的肠溶涂覆的片剂由于其表面积小，因此其崩解速率受到限制。在快速崩解方面，期望通过减小尺寸来增加表面积；然而，在为片剂的情形下，当考虑药物依从性和分配便利性时，尺寸减小受到限制。为此，建议肠溶涂覆的制剂由具有比片剂更宽表面积的颗粒或细粒组成。韩国专利第1104349号的胶囊剂由肠溶涂覆的粒料组成。由于从片剂的角度看，粒料是具有宽表面积的一种颗粒，因此，在崩解速率方面，其比片剂有优势。然而，根据本专利技术人的试验结果，韩国专利第1104349号的粒料在增溶活性药物成分方面具有局限性。因此，本专利技术人着手本专利技术是为了改进利用粒料实施的活性药物成分的溶解度。同时，基本上来说，在给药后快速呈现出功效且同时长时间保持功效的药物是更佳的。为此，需要设计成使得从药品中释放出的活性药物成分在血浆中的浓度快速达到有效血药浓度后，该浓度继续保持。若活性药物成分过量过早释放，在快速达到有效血药浓度方面将不存在问题，但难以连续保持该血药浓度。在此方面，其中在药物递送系统中考虑到埃索美拉唑的酸不稳定性仅引入延迟释放的韩国专利第1104349号不足以保持药效。因此，本专利技术人在本专利技术中涉及到另外引入控释的系统，其可维持药物释放的耐久性。实现任务的方式本专利技术已通过以下方式解决了上述任务。(1)制剂包括多个单元部分，其包括：第一部分粒料，该第一粒料部分包括惰性芯(核心，core)、涂覆在该惰性芯上的药物层，以及用肠溶层(entericlayer)涂覆的最外层；以及第二部分粒料，其包括惰性芯、涂覆在该惰性芯上的药物层、以及用肠溶层涂覆的最外层，其特征在于：第一部分粒料的药物层包含作为活性成分的埃索美拉唑，且第二部分粒料的药物层包含作为活性成分的埃索美拉唑以及作为增溶剂的葡甲胺，其中，在该第一部分中，当根据第一洗脱试验方法以100转/分钟试验时，在洗脱起始后直至10分钟，该单元部分中释放出的活性成分的量相对于总量为5％或更少，直至30分钟时，释放出的活性成分的量相对于总量为80％或更多，在第二部分中，当根据第一洗脱试验方法以100转/分钟试验时，在洗脱起始后直至3小时，在该单元部分中释放出的活性成分的量相对于总量为5％或更少，直至5小时，释放出的活性成分的量相对于总量为70％或更多。(2)根据(1)的制剂，其特征在于：第一部分粒料进一步包括在药物层与用肠溶层涂覆的最外层之间的隔离层。(3)根据(1)或(2)的制剂，其特征在于：第二部分粒料进一步包括在药物层与用肠溶层涂覆的最外层之间的隔离层，其中该隔离层包括持续释放的聚合物。(4)根据(1)至(3)中任一个的制剂，其特征在于：第二部分粒料的药物层进一步包括持续释放的聚合物。(5)根据(1)至(4)中任一个的制剂，其特征在于：第二部分粒料的药物层进一步包括表面活性剂。(6)根据(5)的制剂，其特征在于表面活性剂为聚山梨醇酯。专利技术效果本专利技术在活性药物成分的稳定性方面表现优秀，尽管本专利技术没有像韩国专利第1104349号那样形成固体分散体。此外，本专利技术在药效耐久性方面表现优秀，因为药物递送系统设计成使得活性药物成分能够在小肠中连续释放。此外，在将延迟释放系统引入到肠溶涂覆的粒料中的情形下，在小肠内延迟释放的活性药物成分的吸收在有限的存留时间内必须是可行的。在这方面，本专利技术不存在问题，因为在持续的肠溶涂覆的粒料中的活性药物成分的增溶方面本专利技术表现优秀。下面将说明其它额外的效果。附图说明图1示出了当根据第一洗脱试验方法进行洗脱试验时，根据本专利技术的第一部分粒料(F1)与第二部分粒料(F2)的洗脱分布(profile)。在图1中，各个点依序表示在10分钟、30分钟、180分钟、300分钟和480分钟时的值。图2示出了当根据第一洗脱试验方法进行洗脱试验时，根据本专利技术的胶囊剂(F3)与市售对照制剂的洗脱分布的对比。图3示出了根据本专利技术的胶囊剂(F3)与市售对照制剂的动物试验(Beagle)PK分布的对比。图4示出了根据本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制剂，其包括多个单元部分，所述单元部分包括：第一部分粒料，其包括惰性芯、涂覆于所述惰性芯上的药物层、以及用肠溶层涂覆的最外层；以及第二部分粒料，其包括惰性芯、涂覆于所述惰性芯上的药物层、以及用肠溶层涂覆的最外层，其特征在于：所述第一部分粒料的所述药物层含有作为活性成分的埃索美拉唑，且所述第二部分粒料的所述药物层含有作为活性成分的埃索美拉唑以及作为增溶剂的葡甲胺，其中在所述第一部分中，当根据第一洗脱试验方法以100转/分钟试验时，在洗脱开始后直至10分钟，在所述单元部分中释放出的所述活性成分的量相对于总量为5％或更少，直至30分钟时，释放出的所述活性成分的量相对于所述总量为80％或更多，且在所述第二部分中，当根据所述第一洗脱试验方法以100转/分钟试验时，在洗脱开始后直至3小时，在所述单元部分中释放出的所述活性成分的量相对于所述总量为5％或更少，直至5小时，释放出的所述活性成分的量相对于所述总量为70％或更多。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.29 KR 10-2016-00246691.一种制剂，其包括多个单元部分，所述单元部分包括：第一部分粒料，其包括惰性芯、涂覆于所述惰性芯上的药物层、以及用肠溶层涂覆的最外层；以及第二部分粒料，其包括惰性芯、涂覆于所述惰性芯上的药物层、以及用肠溶层涂覆的最外层，其特征在于：所述第一部分粒料的所述药物层含有作为活性成分的埃索美拉唑，且所述第二部分粒料的所述药物层含有作为活性成分的埃索美拉唑以及作为增溶剂的葡甲胺，其中在所述第一部分中，当根据第一洗脱试验方法以100转/分钟试验时，在洗脱开始后直至10分钟，在所述单元部分中释放出的所述活性成分的量相对于总量为5％或更少，直至30分钟时，释放出的所述活性成分的量相对于所述总量为80％或更多，且在所述第二部分中，当...

【专利技术属性】
技术研发人员：金正铸，鞠润慕，孙炯旻，
申请(专利权)人：株式会社柳英制药，
类型：发明
国别省市：韩国,KR