包含聚合双胍和EDTA的抗微生物清洁组合物制造技术

本发明专利技术涉及抗微生物清洁组合物，该组合物包含：a.聚合双胍，和b.金属离子螯合剂，和g.溶剂，其中a:b的比例为0.75:2.25至1.25:2.25，或约1:2，和任选的一种或多种以下成分：c.季铵盐，d.至少一种表面活性剂，e.湿润剂和f.胶凝剂。本发明专利技术进一步涉及所述组合物用于治疗、预防或减少与微生物有关的疾病、障碍或病症，或治疗、预防或减少感染、或炎症、或感染伤口、或发炎伤口，或治疗、预防或减少生物被膜，或除去坏死组织。液体流动系统可用于施用该组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含聚合双胍和EDTA的抗微生物清洁组合物
本专利技术涉及抗微生物清洁组合物及其用途，特别是在生物被膜、软组织伤口、感染体腔和感染骨骼中的治疗用途。
技术介绍
感染伤口感染发生在经受关节置换手术或骨折固定的患者的较小但重要的部位，特别是那些具有开放性骨折的患者。一旦建立，感染难以根除，特别是在植入装置上形成细菌生物被膜的情况下。对于患者以及医疗系统而言，伤口是重要的成本来源，特别是并发感染的伤口。整形外科植入物上的生物被膜形成归因于细菌生长的糖萼(glycocalyx)介导的表面模式，并且通常通过涉及冲洗、清创的二次手术和适当使用抗生素或完全除去受感染的植入物来治疗。当伤口被微生物定植时，它们作为包裹在胞外聚合物(EPS)基质内的多微生物群落而存活。这种微生物群落通常表面结合而彼此附着，并形成微生物群落。包裹在自生EPS中并附着在表面(液体或固体)上的微生物群落的组合简单地定义为生物被膜。在具有细菌定植和生物被膜的严重污染、感染或慢性伤口中，清创是促进伤口成功闭合的第一步。感染组织的伤口清创可有助于控制感染和生物负荷。研究表明，对于许多抗生素，杀死或消除细菌生物被膜所需的最低浓度实际上超过了抗生素的最大处方水平。抗生素的广泛使用已经导致形成大量微生物的耐药性。细菌对抗生素的耐药性持续上升是一个严重的问题。因此，对于开发和包括针对感染的平行方法存在未满足的需求，特别是那些因生物被膜的存在而并发的感染。通常，生物灭杀剂(biocide)相比抗生素具有较广谱的活性。抗生素倾向于具有特异性细胞内靶标，而生物灭杀剂或防腐剂(antiseptic)或抗微生物剂(antimicrobial)(在本说明书中可互换的术语)可具有多个靶标。防腐剂通过许多作用机制起效。与抗生素相比，这使得不太可能对它们产生耐药性。认为维持清创和使用局部抗微生物剂(防腐剂)比抗生素疗法有效。近年来，局部抗微生物剂已成为处理细菌负荷(bacterialburden)的一线治疗方法，特别是在慢性伤口中。在伤口处理中使用许多防腐剂必定是对可能的局部毒性和有益的抗菌效果进行的风险-效益评估的主题。简而言之，建议在使用前，应将有益的抗微生物效果和生物利用度与任何可能的细胞毒性之间进行权衡。已经提出了各种抗微生物组合物、制品和方法。然而，这些伤口组合物和方法具有各种缺陷和缺点，因此也妨碍了组合物的长期使用。EP1404311公开了一种用作伤口处理剂的组合物，其适合作为洗涤或沐浴凝胶，用于净化身体表面，用于溶解身体表面的结垢或结痂，或用作敷料的溶解凝胶和用于改变湿敷料。其中公开了使用表面活性剂和双胍盐酸盐，以及使用两性或非离子表面活性剂与双胍盐酸盐(PHMB)的组合。此外，该制剂的优选表面活性剂是甜菜碱(betaine)，特别是脂肪酸的酰氨基烷基甜菜碱。然而，所述制剂不含任何可以增强PHMB的生物灭杀效果的化合物。相反，所述表面活性剂可能降低PHMB的生物灭杀效果，这可能对伤口的进一步治疗产生负面影响。EP2896395公开了用于局部伤口处理的含有聚六亚甲基双胍(PHMB)和非离子表面活性剂及至少一种共表面活性剂的液体或凝胶，其具有或不具有从草药获得的物质。优选的非离子表面活性剂是聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的三嵌段共聚物。三嵌段共聚物优选是泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆188。通常认为泊洛沙姆在伤口愈合方面无效，但在几种测试系统中可有效减少术后粘连。此外，没有提及使用螯合剂/络合剂与双胍盐酸盐的组合。US2012/0107415公开了组合的消毒去污剂，其包含至少一种维生素、至少一种金属离子、至少一种表面活性化合物和至少一种其它抗微生物活性物质。抗微生物活性物质是醇类活性物质。US2009/0069436公开了包含双胍或四元(quaternary)化合物的抗微生物洗手(皮肤)组合物。还公开了一种用于皮肤涂擦的组合物，在这种情况下，它还可包含至少一种醇、至少一种脂质体凝胶和至少一种油。或者，组合物可以是皮肤洗剂，在这种情况下，它还可包含至少一种清洁剂和至少一种两性表面活性剂。US2002/0022660公开了使用至少一种醇(30-65重量％)和双胍以及表面活性剂组合作为用于皮肤的深穿透抗微生物组合物，如下所述。由于其已知的高细胞毒性，优选避免使用醇。WO2007068938公开了适用于皮肤和伤口的抗微生物组合物，其包含抗微生物剂源和破坏生物被膜的试剂。公开了使用EDTA作为破坏生物被膜的试剂，并且抗微生物剂选自碘、离子银或氧化剂例如次氯酸钠或二氧化氯。这些抗微生物剂已显示出具有较高的细胞毒性。WO2013086181公开了至少一种抗微生物聚合双胍和至少一种抗微生物邻位二醇的组合，以减少或消除生物被膜群落。描述了一种处理表面或外科敷料的方法，以及在牙科治疗中，例如用于牙龈炎。由于该专利技术的抗微生物单烷基邻位二醇具有低水溶性或可忽略不计的水溶性，因此需要添加表面活性剂。所公开的合适的表面活性剂是阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性(amphoteric)和兼性(ampholytic)表面活性剂。然而，这些表面活性剂以高剂量使用，特别是以多种形式和不同应用的阴离子表面活性剂，这导致需要较大量的抗微生物剂，例如聚合双胍，以维持组合物的生物灭杀效果。这引起了对组合物的细胞毒性的关注。尚未研究所述组合物的细胞毒性。EP1139759公开了一种消毒剂和清洁剂溶液，其配制为施用于硬表面上。该组合物包含聚合物双胍、季铵盐、螯合剂和清洁剂。其没有公开该组合物在伤口处理中或在生命表面上的用途。因此，未测试组合物的细胞毒性。在牙科和食品/水行业两者中的共同处理是使用抗生物被膜剂，例如EDTA来控制生物被膜。EDTA组合物在消除现有生物被膜和防止生物被膜形成方面非常有效。已经显示，EDTA在低浓度通过抑制细菌粘附来防止生物被膜。此外，也已经显示减少生物被膜定植和增殖。双胍化合物包含混合物的合成聚合物。防腐剂聚六亚甲基双胍(也称为聚己缩胍或PHMB)已经在从泳池消毒剂到化妆品和隐形眼镜溶液中的防腐剂等广泛应用中使用了60多年。近年来，PHMB已被用作伤口冲洗液。PHMB对浮游细菌和生物被膜中的细菌都有效果。已经显示，PHMB对于临床使用是安全的。在12个针对其它常用疗法的生物相容性测试的标准对比测试中，PHMB已经证明其优于氯己定、聚维酮-碘、三氯生、银和磺胺嘧啶。此外，已经报道了对PHMB的未知耐药性，最可能是由于其快速和非特异性的杀菌活性。通常用于抗菌组合物的成分，例如氯己定、醇和二醇具有不期望的副作用。特别是对于长期治疗，即超过两天，这些成分可能引起副作用，例如细胞毒性。US2013/0150451公开了包含双胍和邻位二醇(单烷基二醇、单烷基甘油或单酰基甘油)的组合物。该组合物可进一步包含螯合剂、表面活性剂等。以下文献讨论了醇例如邻位二醇的毒性：Handler,SIAM22,18-21,2016年4月，第3页，第4-7行，“Hydrophobiclongchainalcohol”。以下文献公开了基于醇的拭手液的其它不良效果，包括吸收到血液中和除去认为对皮肤的完整性至关重要的脂质：Hall等人，www.ajicjournal.org，第37卷，第4期，第32本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗微生物清洁组合物，所述组合物包含：a.聚合双胍，b.金属离子螯合剂，和g.溶剂，其中a:b的比例为0.75:2.25至1.25:2.25，或约1:2。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.09 SE 1650162-91.一种抗微生物清洁组合物，所述组合物包含：a.聚合双胍，b.金属离子螯合剂，和g.溶剂，其中a:b的比例为0.75:2.25至1.25:2.25，或约1:2。2.权利要求1的抗微生物清洁组合物，其中所述组合物包含：a.聚合双胍，b.金属离子螯合剂，c.季铵盐，和g.溶剂，其中a:b:c的比例为0.75:2.25:0.30至1.25:2.25:1.25，或约1:2:1。3.权利要求1的抗微生物清洁组合物，其中所述组合物包含：a.聚合双胍，b.金属离子螯合剂，d.至少一种表面活性剂，和g.溶剂，其中a:b:d的比例为0.75:2.25:0.75至1.25:2.25:2.25，或约1:2:2。4.权利要求1的抗微生物清洁组合物，其中所述组合物包含：a.聚合双胍，b.金属离子螯合剂，c.季铵盐，d.至少一种表面活性剂，和g.溶剂，其中a:b:c:d的比例为0.75:2.25:0.30:0.75至1.25:2.25:1.25:2.25，或约1:2:1:2。5.权利要求1-4中任一项的抗微生物清洁组合物，其进一步包含湿润剂。6.权利要求1-5任一项的抗微生物清洁组合物，其中所述组合物包含a.聚合双胍，其量为750至1250ppm，或约1000ppm，b.离子螯合剂，其量为1750至2250ppm，或约2000ppm，和g.溶剂，补足至100wt％，并且另外包含任选的一种或多种以下成分c.季铵盐，其量为400至1250ppm，或约500或1000ppm，d.至少一种表面活性剂，其量为1750至2250ppm，或约2000ppm，e.湿润剂，其量为40000至100000ppm，或约50000或85000ppm，和f.胶凝剂，其量为1.5至2.5wt％，或约1.8wt％。7.权利要求6的组合物，其中所述组合物包含a.聚六亚甲基双胍，其量为750至1250ppm，或约1000ppm，b.EDTA，其量为1750至2250ppm，或约2000ppm，d1.聚山梨酯60，其量为750至1250ppm，或约1000ppm，d2.十一碳烯酰胺丙基甜菜碱，其量为750至1250ppm，或约1000ppm，g.水，补足至100wt％，和e.甘油，其量为40000至100000ppm，或约50000或85000ppm。8.权利要求6的组合物，其中所述组合物包含a.聚六亚甲基双胍，其量为750至1250ppm，或约1000ppm，b.EDTA，其量为1750至2250ppm，或约2000ppm，c.苯扎氯铵，其量为750至1250ppm，或约1000ppm，d1聚山梨酯60，其量为750至1250ppm，或约1000ppm，d2.十一碳烯酰胺丙基甜菜碱，其量为750...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡拉达尼，
申请(专利权)人：阳光医疗公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE