含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物技术

本发明专利技术属于药物化学和有机合成技术领域，涉及含硝基天然产物chrysamides B的合成方法以及chrysamides B非对映异构体‑化合物及其合成方法、应用。本发明专利技术以汇聚式合成方法将手性环氧羧酸与手性二甲基哌嗪环缩合，简捷高效得合成了具有对称结构且含有硝基的天然产物chrysamidesB及chrysamides B非对映异构体‑化合物。其中手性环氧羧酸以商业易得的对硝基苯甲醛出发，经三步连续氧化制备获得，二甲基哌嗪环由丙氨酸二聚后还原制备获得。所述化合物对多杀性巴氏杆菌展现出抑制活性。这种汇聚式的合成路线可应用于类似结构化合物及相关衍生物的化学合成，为新型抗生素药物开辟了广阔的发展空间。

Synthesis of nitro natural products chrysamides B and its non enantiomeric compounds

The invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry and organic synthesis, and relates to the synthesis method of chrysamides B, a natural nitro-containing product, and the non-enantiomeric compound of chrysamides B, and the synthesis method and application thereof. The chiral epoxy carboxylic acid and the chiral dimethylpiperazine ring are condensed by a convergent synthesis method, and the natural products chrysamides B and chrysamides B with symmetrical structure and containing nitro group are synthesized simply and efficiently. Chiral epoxy carboxylic acid was prepared from commercially available p-nitrobenzaldehyde by three-step continuous oxidation, and dimethylpiperazine ring was prepared by the reduction of alanine. The compounds showed inhibitory activity against Pasteurella multocida. This convergent synthetic route can be applied to the chemical synthesis of similar structured compounds and related derivatives, which opens up a broad space for the development of new antibiotics.

【技术实现步骤摘要】
含硝基天然产物chrysamidesB合成方法及其非对映异构体-化合物
本专利技术属于药物化学和有机合成
，具体涉及一种含硝基天然产物chrysamidesB的合成方法以及chrysamidesB非对映异构体-化合物及其合成方法、应用。
技术介绍
海洋深海环境具有低温、高压、黑暗等特点，是集化学物质和微生物于一体的特殊生态环境，其中深海真菌蕴藏着丰富的结构新颖、活性独特的化合物，开发潜力巨大。同时，含硝基天然产物在自然界中相对少见，但具有非常广泛的生物活性。ChrysamidesB是中科院南海海洋研究所刘永宏团队从一株印度洋深海真菌PenicilliumchrysogenumSCSIO41001中分离得到的含硝基苯结构的天然产物，具有反式环氧酰胺二聚体特征，其化学结构为：基于该天然产物高度对称的结构特征，我们以汇聚式合成策略，将手性环氧羧酸与手性二甲基哌嗪环缩合，简捷高效得合成了含有硝基的天然产物chrysamidesB及天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺点而提供一种含硝基天然产物chrysamidesB的合成方法。本专利技术的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物。本专利技术的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物的合成方法。本专利技术的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物的应用。为解决本专利技术的技术问题采用如下技术方案：一种含硝基天然产物chrysamidesB的合成方法，合成路线为：（1）将对硝基苯甲醛与异丙基三苯基溴化膦经Wittig反应，得到化合物4；（2）将步骤（1）中的化合物4使用二氧化硒氧化，分离纯化得到烯丙醇化合物5；（3）将步骤（2）中的化合物5，在低温条件下使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，光学纯度为95%ee；（4）将步骤（3）中的化合物6在乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中经三氯化钌三水合物、高碘酸钠氧化得到手性环氧羧酸化合物7；（5）将D-丙氨酸在甲醇溶剂中加入氯化亚砜，得到D-丙氨酸甲酯化合物9；（6）将D-丙氨酸在水溶剂中加入氢氧化钠和(Boc)2O，反应得到Boc保护的D-丙氨酸化合物8；（7）将步骤（5）的化合物9与步骤（6）的化合物8，使用EDCI作为缩合试剂，使用DMF作溶剂，反应得到化合物10；（8）将步骤（7）的化合物10在二氯甲烷中加入三氟乙酸脱除Boc保护，再在叔丁醇为溶剂中，加入吗啉，进行胺酯交换，得到化合物11；（9）将步骤（8）的化合物11在四氢呋喃溶剂中，加入锂铝氢，回流还原得到(2R，5R)-二甲基哌嗪，命名为化合物12；（10）将步骤（9）的化合物12与步骤（4）化合物7进行缩合，BOP-Cl作为缩合试剂以防止消旋，降低试剂毒性，得到天然产物chrysamidesB。上述含硝基天然产物chrysamidesB的合成方法，具体方法如下：（1）将1eq对硝基苯甲醛与1-3eq异丙基三苯基溴化膦在0-26℃条件下搅拌2-5h经Wittig反应，反应得到化合物4；（2）将1eq步骤（1）中的化合物4使用5-10eq二氧化硒氧化，经柱层析分离纯化得到烯丙醇化合物5；（3）将步骤（2）中的化合物5，在-35℃至-25℃条件下，使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，手性环氧化合物6光学纯度为95%ee；（4）将1eq步骤（3）中的化合物6在的乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中，经0.05eq三氯化钌三水合物、1-10eq高碘酸钠在0-26℃条件下氧化得到手性环氧羧酸化合物7；（5）将1eq的D-丙氨酸在甲醇溶剂中加入1-10eq氯化亚砜，0-26℃条件下反应得到D-丙氨酸甲酯化合物9；其中D-丙氨酸在甲醇溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（6）将1eq的D-丙氨酸在浓度为0.1-2mmol/mL水溶剂中加入1-5eq氢氧化钠和1-2eq的(Boc)2O，0-26℃条件下反应8-12h，得到Boc保护的D-丙氨酸化合物8；其中D-丙氨酸在水溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（7）将1eq步骤（5）的化合物9与1eq步骤（6）的化合物8，使用1-1.5eq的EDC·HCl作为缩合试剂，在二氯甲烷溶剂，0-26℃条件下搅拌5-8h反应得到化合物10；其中化合物8在二氯甲烷溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（8）将1eq步骤（7）的化合物10在二氯甲烷溶剂中加入1-10eq的三氟乙酸冰水浴条件下搅拌5-8h脱除Boc保护，再在浓度为0.1-2mmol/mL的叔丁醇溶剂中，加入1-20eq的吗啉，进行胺酯交换0-26℃条件下反应12-24h，得到化合物11；其中化合物10在二氯甲烷溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（9）将1eq步骤（8）的化合物11在四氢呋喃溶剂中，加入5-20eq的锂铝氢，加热至55-65℃，反应3-8h还原得到(2R，5R)-二甲基哌嗪，命名为化合物12；其中化合物11在四氢呋喃溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（10）将1eq步骤（9）的化合物12与2-2.2eq步骤（4）的化合物7进行缩合，2-2.6eq的BOP-Cl作为缩合试剂以防止消旋，且降低试剂毒性，在0-26℃条件下反应12-24h得到天然产物chrysamidesB。所述步骤（4）中的混合溶剂中乙腈、四氯化碳、水的体积比为1:1:1，化合物6在混合溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL。上述含硝基天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物，其化学结构为：。上述含硝基天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物的合成方法，其合成路线为：（1）将对硝基苯甲醛与异丙基三苯基溴化膦经Wittig反应，得到化合物4；（2）将步骤（1）中的化合物4使用二氧化硒氧化，分离纯化得到烯丙醇化合物5；（3）将步骤（2）中的化合物5，在低温条件下使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，光学纯度为95%ee；（4）将步骤（3）中的化合物6在乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中经三氯化钌三水合物、高碘酸钠氧化得到手性环氧羧酸化合物7；（5）将L-丙氨酸进行甲酯化，与Boc保护的L-丙氨酸缩合，分离纯化得到化合物14；（6）将步骤（5）中的化合物14，在酸性条件下脱除Boc保护，再在碱性条件下进行胺酯交换，得到化合物15；（7）将步骤（6）中的化合物15使用锂铝氢还原得到(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪环化合物16；（8）将步骤（7）中的化合物16与步骤（4）中化合物7缩合得到化合物1。上述含硝基天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物的合成方法，具体方法为：（1）将1eq对硝基苯甲醛与1-3eq异丙基三苯基溴化膦在0-26℃条件下搅拌2-5h经Wittig反应，反应得到化合物4；（2）将1eq步骤（1）中的化合物4使用5-10eq的二氧化硒氧化，经柱层析分离纯化得到烯丙醇化合物5；（3）将步骤（2）中的化合物5，在-35℃至-25℃条件下，使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，手性环氧化合物6光学纯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法，其特征在于合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种含硝基天然产物chrysamidesB的合成方法，其特征在于合成路线为：（1）将对硝基苯甲醛与异丙基三苯基溴化膦经Wittig反应，得到化合物4；（2）将步骤（1）中的化合物4使用二氧化硒氧化，分离纯化得到烯丙醇化合物5；（3）将步骤（2）中的化合物5，在低温条件下使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，光学纯度为95%ee；（4）将步骤（3）中的化合物6在乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中经三氯化钌三水合物、高碘酸钠氧化得到手性环氧羧酸化合物7；（5）将D-丙氨酸在甲醇溶剂中加入氯化亚砜，得到D-丙氨酸甲酯化合物9；（6）将D-丙氨酸在水溶剂中加入氢氧化钠和(Boc)2O，反应得到Boc保护的D-丙氨酸化合物8；（7）将步骤（5）的化合物9与步骤（6）的化合物8，使用EDCI作为缩合试剂，使用DMF作溶剂，反应得到化合物10；（8）将步骤（7）的化合物10在二氯甲烷中加入三氟乙酸脱除Boc保护，再在叔丁醇为溶剂中，加入吗啉，进行胺酯交换，得到化合物11；（9）将步骤（8）的化合物11在四氢呋喃溶剂中，加入锂铝氢，回流还原得到(2R，5R)-二甲基哌嗪，命名为化合物12；（10）将步骤（9）的化合物12与步骤（4）化合物7进行缩合，BOP-Cl作为缩合试剂以防止消旋，降低试剂毒性，得到天然产物chrysamidesB。2.根据权利要求1所述的一种含硝基天然产物chrysamidesB的合成方法，其特征在于具体方法如下：（1）将1eq对硝基苯甲醛与1-3eq异丙基三苯基溴化膦在0-26℃条件下搅拌2-5h经Wittig反应，反应得到化合物4；（2）将1eq步骤（1）中的化合物4使用5-10eq二氧化硒氧化，经柱层析分离纯化得到烯丙醇化合物5；（3）将步骤（2）中的化合物5，在-35℃至-25℃条件下，使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，手性环氧化合物6光学纯度为95%ee；（4）将1eq步骤（3）中的化合物6在的乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中，经0.05eq三氯化钌三水合物、1-10eq高碘酸钠在0-26℃条件下氧化得到手性环氧羧酸化合物7；（5）将1eq的D-丙氨酸在甲醇溶剂中加入1-10eq氯化亚砜，0-26℃条件下反应得到D-丙氨酸甲酯化合物9；其中D-丙氨酸在甲醇溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（6）将1eq的D-丙氨酸在浓度为0.1-2mmol/mL水溶剂中加入1-5eq氢氧化钠和1-2eq的(Boc)2O，0-26℃条件下反应8-12h，得到Boc保护的D-丙氨酸化合物8；其中D-丙氨酸在水溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（7）将1eq步骤（5）的化合物9与1eq步骤（6）的化合物8，使用1-1.5eq的EDC·HCl作为缩合试剂，在二氯甲烷溶剂，0-26℃条件下搅拌5-8h反应得到化合物10；其中化合物8在二氯甲烷溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（8）将1eq步骤（7）的化合物10在二氯甲烷溶剂中加入1-10eq的三氟乙酸冰水浴条件下搅拌5-8h脱除Boc保护，再在浓度为0.1-2mmol/mL的叔丁醇溶剂中，加入1-20eq的吗啉，进行胺酯交换0-26℃条件下反应12-24h，得到化合物11；其中化合物10在二氯甲烷溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（9）将1eq步骤（8）的化合物11在四氢呋喃溶剂中，加入5-20eq的锂铝氢，加热至55-65℃，反应3-8h还原得到(2R，5R)-二甲基哌嗪，命名为化合物12；其中化合物11在四氢呋喃溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；（10）将1eq步骤（9）的化合物12与2-2.2eq步骤（4）的化合物7进行缩合，2-2.6eq的BOP-Cl作为缩合试剂以防止消旋，且降低试剂毒性，在0-26℃条件下反应12-24h得到天然产物chrysamidesB。3.根据权利要求1所述的一种含硝基天然产物chrysamidesB...

【专利技术属性】
技术研发人员：王震，陈金鸿，彭雪，侯永胜，邓杰丹，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62