一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗肿瘤类药物合成技术领域。该方法是将5‑(4‑甲基哌嗪)‑2‑硝基苯胺加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到多韦替尼中间体4‑(4‑甲基哌嗪基)‑1,2‑苯二胺。本发明专利技术的合成方法可以有效缩短反应时间，大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患，适用于合成多韦替尼中间体的工艺。

A microchannel reactor for the synthesis of the intermediate of multi vitamin

The invention discloses a method for synthesizing dovetinib intermediate in a microchannel reactor, belonging to the technical field of synthesizing anti-tumor drugs in organic synthesis. In this method, 5_(4_methylpiperazine)2_nitroaniline was added to organic solvent, then activated carbon supported noble metal catalyst was added to the mixture as material I. Material I was transported to the preheating module of the microchannel reactor to preheat, and then the hydrogen was transported to the microchannel reaction module after preheating. The reactor module group reacts with preheated material I in the reactor module group, collects the reaction liquid from the cooling module, and then obtains the dovetinil intermediate 4(4_methylpiperazinyl)1,2_phenylenediamine. The synthesis method of the invention can effectively shorten the reaction time, greatly reduce the hidden danger of hydrogen leakage combustion explosion, and is suitable for the process of synthesizing dovetinib intermediate.

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法
本专利技术涉及一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗肿瘤类药物合成

技术介绍
多韦替尼是由美国Chiron公司研发的一种新型抗肿瘤药物，主要针对TKI蛋白酪氨酸激酶的口服型小分子抑制剂。其结构是一种苯并咪唑喹啉酮的衍生物，化学式如下：多韦替尼可直接用于肿瘤细胞以及为肿瘤提供营养支持的血管和基质，对于许多生长因子有抑制作用，能够治疗血癌和实体肿瘤。由于其在不同肿瘤模型中强烈的抗肿瘤和抗血管生成活性，从而在临床阶段被用于各种恶性肿瘤的治疗，市场前景被广泛看好。4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺是合成多韦替尼的关键中间体，化学式如下：武汉工程大学学报(2014.Vol36.No5)和CN101168532A对该中间体的合成做了如下描述：该方法以2-硝基-5-氯苯胺和4-甲基哌嗪为原料，在碱性调节下缩合得到硝基中间体，随后经过硝基还原得到4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺，其中关于硝基还原多数使用廉价易得的氢气为还原剂，Ni、Pd、Pt等重金属为催化剂，由于反应常常高压下进行，而氢气又有易燃易爆的属性，因此在生产放大过程中存在很大的安全隐患，操作风险巨大。
技术实现思路
为了解决传统的高压催化加氢反应釜在合成多韦替尼中间体过程中安全性差、能耗高、易氧化、收率低、成本高、催化剂回收套用次数低等问题，本专利技术提供了一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法，化学反应式如下：所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成中间体的方法包括以下步骤：1)将5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；其中：5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.3mol/L；5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到多韦替尼中间体4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺；其中：物料I中的5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。优选地，步骤1)所述有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。优选地，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C中的一种或两种的组合物；其中贵金属质量比占催化剂总质量的1％～10％。优选地，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.8MPa。优选地，步骤2)所述反应的温度为60℃～120℃。更优选地，步骤2)所述反应的温度为90℃。优选地，步骤2)所述降温模块的温度为20℃～30℃。优选地，步骤2)所述物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～45s。更优选地，步骤2)所述反应的时间为25s。更优选地，步骤1)中5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L；5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：0.025。更优选地，步骤2)的物料I中5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺与氢气的摩尔比为1:3.2。本专利技术所述微通道反应器，也叫做微反应器。包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由有1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图1-2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料I在预热模块1预热后进入反应模块组2的第一组单元反应模块，并且氢气不经预热直接进入反应模块组2的第一组单元反应模块，在第一组单元反应模块中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有多韦替尼中间体的溶液，经过纯化可以获得多韦替尼中间体，即4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺。本专利技术中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。本专利技术微通道反应器中预热模块可以采用直型结构或两进一出的心型结构模块，如图1所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本专利技术中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计A进入反应模块的第一组单元反应模块。本专利技术的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。本专利技术步骤2)所述后处理是指料液回收催化剂与溶剂后用乙酸乙酯和正己烷对粗品进行重结晶得到目标产物4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺。本专利技术有益效果：本专利技术提供了一种本质安全和绿色环保的多韦替尼中间体催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺的方法。氢化反应由于还原剂价格低廉、副反应少、原子经济性高在工业生产中有着广泛的应用，但是由于这类反应通常在金属催化剂存在的情况下才能顺利进行，于是非均相反应的特点使得反应进行的十分缓慢，为保证氢气的溶剂中的充分溶解，必须在高压下进行，而氢气的易燃易爆属性使得这类反应在放大后十分危险，同时高温下过长的反应时间也会导致体系中产生大量的降解及过度氢化的副产物，影响最终产品的纯度与收率，反应过程中附着在活性炭上的贵金属催化剂也会因为过度摩擦等原因活性不断降低，回收套用难度变大。本专利技术所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备的不同能够很好的克服上述提到的缺点，其优势可以总结如下：1).微通道的特有设计能够使得气-液-固三相在很短的时间内完成混合反应，大大提高反应速度，能耗大幅降低；2).能够有效抑制长时间下高温下产生降解及过度氢化副产物，产品的收率及纯度有了很大的提高；3).较短的停留时间使催化剂的表面结构没有发生很大的改变，最大限度的保留了催化剂的活性，实验结果显示催化剂在循环套用8次后依然有很高的活性，催化剂的经济成本大幅降低；4).持液体积只有几十至几百毫升，在有安全保护的情况下可以大大降低氢气泄露燃烧爆炸的安全隐患；5).设备占地面积小，操作简单，配合电子进料终端可以实现长时间的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成多韦替尼中间体的方法包括以下步骤：1)将5‑(4‑甲基哌嗪)‑2‑硝基苯胺加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；其中：5‑(4‑甲基哌嗪)‑2‑硝基苯胺在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.3mol/L；5‑(4‑甲基哌嗪)‑2‑硝基苯胺与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到多韦替尼中间体4‑(4‑甲基哌嗪基)‑1,2‑苯二胺；其中：物料I中的5‑(4‑甲基哌嗪)‑2‑硝基苯胺与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器合成多韦替尼中间体的方法，其特征在于，所述微通道反应器核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，其中：预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，所述反应模块组包括1个单元反应模块或由两个以上单元反应模块串联组合而成；合成多韦替尼中间体的方法包括以下步骤：1)将5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺加入到有机溶剂中，随后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；其中：5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L～0.3mol/L；5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)将氢气输送至微通道反应器的反应模块组与步骤1)经过预热后的物料I在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到多韦替尼中间体4-(4-甲基哌嗪基)-1,2-苯二胺；其中：物料I中的5-(4-甲基哌嗪)-2-硝基苯胺与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所...

【专利技术属性】
技术研发人员：任吉秋，杨昆，李海涛，
申请(专利权)人：黑龙江鑫创生物科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23