本发明专利技术提供一种式I和式II所示的IDO抑制剂及其制备方法，其中R1、R2、X基团的定义如说明书所示。本发明专利技术同时提供了包含式I或式II化合物的药物组合物及其用途。所述的化合物及其的药学上可接受的盐在制备与吲哚胺2,3‑双加氧化酶(IDO)相关的疾病药物方面的用途，具体而言其在治疗癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病方面的应用。本发明专利技术的化合物高效低毒，具有潜在的药用价值和广阔的市场化前景。
An indole amine 2,3- double oxidase inhibitor containing hydrazine group
The invention provides an IDO inhibitor shown in Formulas I and II and a preparation method thereof, wherein the definitions of R1, R2, and X groups are as shown in the specification. The invention also provides a pharmaceutical composition containing I or II compounds and uses thereof. The compounds and their pharmaceutically acceptable salts are used in the preparation of indoleamine 2,3_bisoxygenase (IDO) related disease drugs, in particular in the treatment of cancer, Alzheimer's disease, depression, cataract and other major diseases. The compounds of the invention are highly effective and low toxic, and possess potential medicinal value and broad market prospect.
【技术实现步骤摘要】
一种含有肼基的吲哚胺2,3-双加氧化酶抑制剂
本领域属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种含有肼基基团的IDO抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
传统的肿瘤疗法都是大分子或细胞疗法，它们是针对细胞表面受体，无法直接调控庞大复杂的免疫细胞内免疫应答体系。肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略被称为免疫疗法，这个涉及数百个蛋白的调控体系有一些节点可能会和PD-1类似功能或和PD-1抗体有协同作用，而这些靶点最适合用小分子药物调控。因此免疫疗法也被称为是肿瘤治疗史上的一个突破性进展。吲哚胺2,3-双加氧化酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是肝脏以外唯一的催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的限速酶，广泛分布于人和动物的许多组织和细胞中。IDO可通过降低微环境中色氨酸的浓度而达到抑制病原微生物增殖的作用；IDO与神经系统疾病也密切相关,它能降低5-羟色胺的水平而导致抑郁,也可造成脑中喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物的累积；一些证据表明，IDO参与免疫耐受的诱导。哺乳动物妊娠、肿瘤耐药性、慢性感染和自身免疫性疾病的研究表明，表达IDO的细胞能抑制T细胞反应，促进耐受性，因此IDO在抑制T细胞免疫和抗肿瘤免疫、诱导母胎免疫耐受和移植物免疫耐受中均发挥重要的代谢性免疫调节作用。目前，IDO是一个重要的药物发现靶标，已经成为抗肿瘤免疫疗法最重要的小分子调控靶点。目前国内外尚无IDO抑制剂药物上市，在国外进入临床试验分别化合物分别是美国NewlinkGenetics公司的NLG919化合物、Indoximod(NLG-8189)与美国Incyte公司的INCB024360(Epacadostat)化合物，其中Epacadostat和免疫哨卡抑制剂(Yervoy)联合使用显示出了良好疗效，目前Epacadostat已经处于三期临床研究阶段。Epacadostat类似物也处于二期临床阶段，有研究表明二者将成为极具市场潜力的上市IDO抑制剂药物。INCB024360结构式INCB024360类似物结涉及IDO抑制剂的专利技术专利申请有WO2016071293、WO2010005958、WO2014066834、WO2016155545、CN103130735A等。目前，IDO抑制剂的研发仍存在较高的技术壁垒，IDO抑制剂作为具有新药靶、新机制的药物，可应用于治疗肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等多种重大疾病，具有非常好的市场价值，为了满足目前临床上对IDO调控代谢物的需要，达到更好的肿瘤治疗效果，我们致力于一系列高效低毒的IDO抑制剂的研究开发，这对于医药领域具有重大的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种含有肼基的IDO抑制剂及其制备方法。本专利技术的另一个目的是提供所述IDO抑制剂的药物组合物及其用途。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1基团代表氢原子、卤素、C1～10烷基或者C1～10烷氧基中的一种；R2基团任意选自氢原子、C1～10烷基、所述的R3基团代表C1～10烷基、苯基或者取代苯基，所述的苯基取代基任意选自卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基、羧基、三氟甲氧基、氨基、羟基中的一种或几种；所述的R4基团代表氨基、C3～8环烷基、C3～8环烷基取代的萘基、取代或非取代的苯基，其中所述的苯基取代基任意选自卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C2～6炔基、硝基、其中所述的Ar代表卤素取代的苯基；所述的R5基团代表C2～6烯基、C2～10羧基、C2～6烷氨基、C1～10烷基、C1～6烷氧基、苄基、具有一个或多个N、O、S杂原子的C5～8杂环烷基、苯基或者取代苯基、中的任意一种，其中所述的R7任意选自肼基、羟基、C1～6烷氧基或者1～3个F原子取代的苯胺基，n代表0～5的任意阿拉伯数字；所述的R8任意选自C1～6烷氧基、C1～6酯基或C1～4烷基取代及非取代的苯并吡咯基中的一种，m代表0～5的任意阿拉伯数字；所述的苯基取代基任意选自卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基、羧基、羟基、中的一种或几种；所述的X基团任意选自氢原子或者卤素中的一种或几种。进一步地，R5中所述的具有一个或多个N、O、S杂原子的C5～8杂环烷基被C1～6烷基、C1～4烷氧基、氨基任意取代。在一种方案中所述的R4基团为在一种方案中所述的R5基团任意选自中的一种。一种式II所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1基团任意选自氢原子、卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基中的一种或几种；所述的X基团任选自卤素或氢原子中的一种或几种。本专利技术还提供通式I化合物及其盐的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备或者直接购买的。可将用下述方法和合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员意识到的有关改变方法结合在一起，合成本专利技术化合物。上述式I制备方案中，化合物4的制备可以参照专利技术专利WO2010005958中说明书公开的方法进行。R1的定义与说明书上文定义相同。通式I化合物及其盐的制备方法包含以下步骤：步骤5中，以通式化合物4为起始原料，在氧化剂的作用下进行常规的氧化反应，得到通式化合物5。进一步地，所用的氧化剂包括但不限于：双氧水、高锰酸钾和二氧化锰，氧化反应的温度为室温至100℃。步骤6中，将通式化合物5溶解在有机溶剂中，缓慢滴加10％-20％水合肼溶液，反应得到通式化合物6。进一步地，反应的温度为15℃至50℃。步骤7中，将通式化合物6与含有R2基团的酰氯类化合物、磺酰氯类化合物、羧酸类化合物、烷基碘化物或者成尿试剂反应，得到通式化合物7。进一步地，步骤7在一种方案中，当R2为C1～10烷基时，将通式化合物6溶解在有机溶剂中，与烷基碘化物R2I反应，得到对应的通式化合物7。进一步地，反应的温度为40℃至100℃，R2I与通式化合物6的投料摩尔比为1:2-1:6。步骤7在一种方案中，当R2为时(R3的定义与说明书上文定义相同)，将通式化合物6溶解在有机溶剂中，加入催化量的三乙胺等有机碱，然后缓慢加入含R3基团的磺酰氯类化合物进行反应，得到对应的通式化合物7。进一步地，反应的温度为-20℃至20℃。步骤7在一种方案中，当R2为时(R4的定义与说明书上文定义相同)，将含有R4基团的氨类化合物R4-NH2在有机溶剂中溶解，低温下缓慢加入三光气，生成异氰酸酯中间态，然后加入通式化合物6反应，得到对应的通式化合物7；或者将通式化合物6溶解在有机溶剂中，低温下缓慢加入氯甲酸苯酯或N,N-羰基二咪唑(CDI)，进行反应，然后加入含R4基团的氨类化合物R4-NH2，反应完全，得到对应的通式化合物7。进一步地，反应的温度为-10℃至50℃。步骤7在一种方案中，当R2为时(此时R5定义与说明书上文定义相同，并排除R5为一个或多个N，O,S的C5-8的杂环烷基时的情况)选择含R5基团的羧酸类化合物与通式化合物6进行缩合反应，得到对应的通式化合物7，进一步，缩合剂可以为HBTU、HOBT、EDC.HCl等，碱可以为三乙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
【技术特征摘要】
1.一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R1基团代表氢原子、卤素、C1～10烷基或者C1～10烷氧基中的一种；R2基团任意选自氢原子、C1～10烷基、所述的R3基团代表C1～10烷基、苯基或者取代苯基，所述的苯基取代基任意选自卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基、羧基、三氟甲氧基、氨基、羟基中的一种或几种；所述的R4基团代表氨基、C3～8环烷基、C3～8环烷基取代的萘基、取代或非取代的苯基，其中所述的苯基取代基任意选自卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基、C2～6炔基、硝基、其中所述的Ar代表卤素取代的苯基；所述的R5基团代表C2～6烯基、C2～10羧基、C2～6烷氨基、C1～10烷基、C1～6烷氧基、苄基、具有一个或多个N、O、S杂原子的C5～8杂环烷基、苯基或者取代苯基、中的任意一种，其中所述的R7任意选自肼基、羟基、C1～6烷氧基或者1～3个F原子取代的苯胺基，n代表0～5的任意阿拉伯数字；所述的R8任意选自C1～6烷氧基、C1～6酯基或C1～4烷基取代及非取代的苯并吡咯基中的一种，m代表0～5的任意阿拉伯数字；所述的苯基取代基任意选自卤素、C1～10烷基、C1～10烷氧基、羧基、羟基、中的一种或几种；所...
【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，宋志春，包金远，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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