使用抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷的组合疗法制造技术

本文提供的是含有抗透明质酸剂例如聚合物缀合的透明质酸降解酶和肿瘤靶向紫杉烷，以及任选地进一步的化疗剂例如核苷类似物的组合疗法。组合疗法可以用于治疗癌症特别是实体瘤癌症的方法中。

Combination therapy using antihyaluronic acid and tumor targeting taxane

This article provides combinatorial therapies containing anti-hyaluronic agents such as polymer-conjugated hyaluronic acid degrading enzymes and tumor-targeted taxanes, as well as optionally further chemotherapeutic agents such as nucleoside analogues. Combinatorial therapy can be used in the treatment of cancers, especially solid tumors.

【技术实现步骤摘要】
使用抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷的组合疗法本申请是2014年12月3日提交的题为“使用抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷的组合疗法”的中国专利申请201380029337.9的分案申请。相关申请本申请要求美国临时申请号61/686,429和美国临时申请号61/714,719的优先权利益，所述美国临时申请61/686,429于2012年4月4日提交，名称为“COMBINATIONTHERAPYWITHAPOLYMER-CONJUGATEDHYALURONAN-DEGRADINGENZYMEANDTHERAPEUTICAGENT”，所述美国临时申请61/714,719于2012年10月16日提交，名称为“COMBINATIONTHERAPYWITHANANTI-HYALURONANAGENTANDTHERAPEUTICAGENT”。本申请涉及名称为“COMBINATIONTHERAPYWITHANANTI-HYALURONANAGENTANDTHERAPEUTICAGENT”，与此同一天提交的美国专利申请号(代理人案号33320-03108.US02)，其要求美国临时申请号61/686,429和美国临时申请号61/714,719的优先权。本申请涉及名称为“MODIFIEDHYALURONIDASESANDUSESINTREATINGHYALURONAN-ASSOCIATEDDISEASESANDCONDITIONS”，于2009年4月14日提交的美国专利申请号12/386,222，其以US20100003238公开并且要求美国临时申请号61/124,278、61/130,357和61/195,624的优先权。本申请还涉及于2009年4月14日提交的国际PCT申请号PCT/US2009/002352，其以WO2009/128917公开并且还要求美国临时申请号61/124,278、61/130,357和61/195,624的优先权。本申请涉及名称为“ADVERSESIDE-EFFECTSASSOCIATEDWITHADMINISTRATIONOFANTI-HYALURONANAGENTSANDMETHODSFORAMELIORATINGORPREVENTINGTHESIDE-EFFECTS”，于2011年7月15日提交的美国专利申请号13/135,817，其以US20120020951公开并且要求美国临时申请号61/399,993和61/455,260的优先权。本申请还涉及于2011年7月15日提交的国际PCT申请号PCT/US2011/044281，其以WO2012/012300公开并且还要求美国临时申请号61/399,993和61/455,260的优先权。上述申请各自的主题整体引入作为参考。引入作为参考的电子提供的序列表随同提交了电子版本的序列表，其内容整体引入作为参考。电子文件于2013年3月15日创建，大小891千字节，标题为3108SEQPC1.txt。
本文提供的是含有抗透明质酸剂例如聚合物缀合的透明质酸降解酶和肿瘤靶向紫杉烷，以及任选地含有进一步的化疗剂例如核苷类似物的组合疗法。组合疗法可以用于治疗癌症特别是实体瘤癌症的方法中。
技术介绍
抗透明质酸剂例如透明质酸降解酶例如PH20用于治疗透明质酸相关疾病或状况的方法中，所述疾病或状况包括癌症且特别是透明质酸相关的癌症或肿瘤。透明质酸(透明质酸；HA)是糖胺聚糖，主要存在于哺乳动物结缔组织、皮肤、软骨和滑液中。在结缔组织中，与透明质酸相关的结合水产生组织之间的水合基质。HA在许多细胞的细胞外基质尤其是软结缔组织中发现。某些疾病包括实体瘤与透明质酸的表达和/或产生相关。抗透明质酸剂是调节HA合成或降解，从而改变组织或细胞中HA水平的试剂。具体地，透明质酸酶是降解透明质酸的酶。通过催化HA的分解，透明质酸酶可以用于治疗与HA或其他糖胺聚糖累积相关的疾病或病症，包括癌症和肿瘤。对于癌症且特别是实体瘤癌症的治疗，存在改善或替代治疗处理的需要。
技术实现思路
本文提供的是包含含有抗透明质酸剂的组合物和含有肿瘤靶向紫杉烷的组合物的组合。本文还提供的是包含含有抗透明质酸剂的组合物、含有肿瘤靶向紫杉烷的组合物和含有核苷类似物的组合物的组合。本文提供的组合中的任一种均可进一步包含含有皮质类固醇的组合物。本文提供的是用于治疗癌症的方法，其中施用含有抗透明质酸剂的组合物和含有肿瘤靶向紫杉烷制剂的组合物。在一些例子中，该方法进一步包括施用含有核苷类似物的组合物。在一些例子中，该方法进一步包括施用皮质类固醇。在另外其他例子中，该方法进一步包括施用癌症治疗。在此类组合和方法中，所述试剂以如本文描述的治疗有效量提供。本文还提供的是组合疗法的医学用途。例如，本文提供的是抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷用于治疗癌症的用途，其中所述抗透明质酸剂和肿瘤靶向紫杉烷分开或一起配制。本文还提供的是抗透明质酸剂用于治疗癌症的用途，其中所述治疗包括同时、分开或顺次给对象施用肿瘤靶向紫杉烷。本文还提供的是用于治疗癌症的含有抗透明质酸剂的组合物，其中所述治疗包括同时、分开或顺次给对象施用肿瘤靶向紫杉烷。在本文医学用途的例子中，治疗还可以包括与抗透明质酸剂或肿瘤靶向紫杉烷同时、分开或顺次给对象施用核苷类似物。在其他或另外的例子中，治疗可以包括与抗透明质酸剂同时、分开或顺次施用皮质类固醇。在本文提供的组合、组合物、方法和用途中，抗透明质酸剂是透明质酸降解酶或是抑制透明质酸合成的试剂。在一些例子中，抗透明质酸剂是为透明质酸酶的透明质酸降解酶。在其他例子中，抗透明质酸剂是与聚合物缀合的透明质酸降解酶。在一些例子中，抗透明质酸剂是抑制透明质酸合成的试剂，选自针对HA合酶的有义或反义核酸分子或者是小分子药物。在一些例子中，抗透明质酸剂是选自4-甲基伞形酮(MU)或其衍生物、或者来氟米特或其衍生物的小分子药物。在其他例子中，抗透明质酸剂是选自6,7-二羟基-4-甲基香豆素或5,7-二羟基-4-甲基香豆素的4-甲基伞形酮(MU)衍生物的小分子药物。本文提供的是包含含有与聚合物缀合的透明质酸降解酶的组合物和含有肿瘤靶向紫杉烷的组合物的组合。本文还提供的是包含含有与聚合物缀合的透明质酸降解酶的组合物、含有肿瘤靶向紫杉烷的组合物和含有核苷类似物的组合物的组合。本文提供的组合中的任何均可进一步包含含有皮质类固醇的组合物。本文提供的是用于治疗癌症的方法，其中施用含有与聚合物缀合的透明质酸降解酶的组合物和含有肿瘤靶向紫杉烷制剂的组合物。在一些例子中，该方法进一步包括施用含有核苷类似物的组合物。在一些例子中，该方法进一步包括施用皮质类固醇。在另外其他例子中，该方法进一步包括施用癌症治疗。本文提供的是包含含有透明质酸降解酶的组合物和含有肿瘤靶向紫杉烷的组合物的组合、方法和用途，其中所述透明质酸降解酶与聚合物缀合。在组合的一些例子中，该组合物配制用于直接施用，透明质酸降解酶的浓度足以降解肿瘤相关透明质酸，并且肿瘤靶向紫杉烷的浓度足以实现肿瘤内递送。在一些例子中，与在不存在肿瘤内紫杉烷制剂的情况下的核苷脱氨酶的水平或活性相比较，肿瘤靶向紫杉烷制剂的浓度足以减少肿瘤内核苷脱氨酶蛋白质水平或蛋白质活性。在组合的一些例子中，透明质酸降解酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗胰腺肿瘤的组合，其包含：包含可溶性透明质酸酶的第一组合物，其中：所述透明质酸酶与聚合物缀合；和所述聚合物是聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)聚合物；以及包含肿瘤靶向紫杉烷的第二组合物，其中所述肿瘤靶向紫杉烷是nab‑紫杉醇或nab‑多西他赛；以及包含是化疗剂的核苷类似物的第三组合物，其中：所述透明质酸酶的浓度足以降解肿瘤相关透明质酸；所述肿瘤靶向紫杉烷的浓度足以实现肿瘤内递送；所述核苷类似物的浓度足以实现肿瘤内递送；和与非癌性胰腺组织相比，所述胰腺肿瘤具有增加的细胞和/或基质透明质酸表达。

【技术特征摘要】
2012.04.04 US 61/686,429;2012.10.16 US 61/714,7191.一种用于治疗胰腺肿瘤的组合，其包含：包含可溶性透明质酸酶的第一组合物，其中：所述透明质酸酶与聚合物缀合；和所述聚合物是聚乙二醇(PEG)或甲氧基聚乙二醇(mPEG)聚合物；以及包含肿瘤靶向紫杉烷的第二组合物，其中所述肿瘤靶向紫杉烷是nab-紫杉醇或nab-多西他赛；以及包含是化疗剂的核苷类似物的第三组合物，其中：所述透明质酸酶的浓度足以降解肿瘤相关透明质酸；所述肿瘤靶向紫杉烷的浓度足以实现肿瘤内递送；所述核苷类似物的浓度足以实现肿瘤内递送；和与非癌性胰腺组织相比，所述胰腺肿瘤具有增加的细胞和/或基质透明质酸表达。2.权利要求1的组合，其中每种所述组合物配制用于直接施用而无需稀释。3.权利要求1的组合，其中所述透明质酸酶和肿瘤靶向紫杉烷共配制为单一组合物。4.权利要求1的组合，其中每种所述组合物分开提供。5.权利要求1的组合，其中所述核苷类似物是嘌呤或嘧啶类似物或它们的衍生物。6.权利要求1的组合，其中所述核苷类似物与所述透明质酸酶和肿瘤靶向紫杉烷分开提供。7.权利要求1的组合，其中所述核苷类似物与所述透明质酸酶共配制或与所述肿瘤靶向紫杉烷共配制。8.权利要求1的组合，其中所述核苷类似物与所述透明质酸酶和所述肿瘤靶向紫杉烷共配制。9.权利要求1的组合，其中所述组合物配制用于多重剂量施用。10.权利要求1的组合，其中所述组合物配制用于单次剂量施用。11.权利要求1的组合，其中所述组合物中聚合物缀合的透明质酸酶的浓度是在0.5μg和50mg之间的与聚合物缀合的透明质酸酶。12.权利要求1的组合，其中所述透明质酸酶是人PH20的截短形式，其缺乏C末端糖基磷脂酰肌醇(GPI)附着位点或所述GPI附着位点的部分。13.权利要求1的组合，其中：所述透明质酸酶是截短的PH20；所述透明质酸酶是中性活性和可溶的；和所述截短的PH20由含有SEQIDNO:1的氨基酸36-464的氨基酸序列组成且保留透明质酸酶活性。14.权利要求12的组合，其中所述PH20由SEQIDNO:4-9、47、48、150-170和183-189中任一所示的氨基酸序列组成且保留透明质酸酶活性。15.权利要求1的组合，其中所述肿瘤靶向紫杉烷配制为选自胶束、纳米颗粒、微球体、脂质体或水凝胶的递送媒介物。16.权利要求1的组合，其中所述肿瘤靶...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·C·马内瓦尔，H·M·谢泼德，C·B·汤普森，
申请(专利权)人：哈洛齐梅公司，
类型：发明
国别省市：美国,US