黄酮木脂素在制备用于治疗自身免疫炎症疾病的药物的应用制造技术

黄酮木脂素在制备用于减少受试者的脂质代谢异常和减少炎症的药物的应用，其中所述受试者患有伴随着脂质代谢异常的自身免疫炎症疾病。所述受试者可进一步患有肝病、代谢综合症、肥胖、糖尿病或高血压。进一步还有黄酮木脂素在制备用于降低受试者患上心血管疾病的风险的药物的应用，其中所述受试者患有伴随着脂质代谢异常的自身免疫炎症疾病；以及黄酮木脂素和缓解疾病的抗风湿药的组合物在制备用于减少受试者的肝脏异常和减少炎症的药物的应用，其中所述受试者患有伴随着肝脏异常的自身免疫炎症疾病。本发明专利技术的应用对患有自身免疫性炎性疾病(尤其是类风湿性关节炎)的患者提供有利的方案以抗炎、调节脂质和保护肝脏。

Application of flavonoid lignans in the preparation of drugs for treating autoimmune inflammatory diseases

Flavonoid lignans are used in the preparation of drugs to reduce abnormal lipid metabolism and inflammation in subjects with autoimmune inflammatory diseases associated with abnormal lipid metabolism. The subjects could suffer from liver disease, metabolic syndrome, obesity, diabetes or hypertension. Further applications of flavonoid lignans in the preparation of drugs to reduce the risk of cardiovascular disease in subjects with autoimmune inflammatory disease accompanied by abnormal lipid metabolism, and compositions of flavonoid lignans and anti-rheumatic drugs to alleviate the disease in the preparation of a liver for the reduction of subjects The use of drugs that abnormally and reduce inflammation, in which subjects suffer from autoimmune inflammatory diseases accompanied by liver abnormalities. The application of the invention provides a beneficial scheme for patients with autoimmune inflammatory diseases (especially rheumatoid arthritis) to resist inflammation, regulate lipids and protect the liver.

【技术实现步骤摘要】
黄酮木脂素在制备用于治疗自身免疫炎症疾病的药物的应用
本专利技术涉及一种黄酮木脂素在制备用于减少受试者的脂质代谢异常和减少炎症的药物的应用。该受试者是哺乳动物，例如人，并患有自身免疫炎症疾病，具体地是自身免疫性关节炎，优选是(但不限于)类风湿性关节炎，并伴有脂质代谢异常。脂质代谢异常具体地可为降低的HDL胆固醇水平、正常或轻度增加的总胆固醇水平、正常或轻度增加的LDL胆固醇水平、正常或轻度增加的甘油三酯水平，和可选地进一步伴有肝脏异常。本专利技术的黄酮木脂素可用于患有肝病、代谢综合症、肥胖、糖尿病或高血压的受试者。另外提供的是黄酮木脂素在制备用于降低受试者患上心血管疾病的风险的药物的应用，其中所述受试者患有伴随着脂质代谢异常的自身免疫炎症疾病；以及黄酮木脂素和缓解疾病的抗风湿药的组合物在制备用于减少受试者的肝脏异常和减少炎症的药物的应用，其中所述受试者患有伴随着肝脏异常的自身免疫炎症疾病。
技术介绍
类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis,RA)是一种复发性的自身免疫性疾病，以慢性滑膜炎症、软骨和骨骼破坏为特征，常常波及到多个器官，包括血管组织，肝脏和大脑等。RA患病率在全球范围不断增长，其发病率约为世界人口的1-2％。近三分之二的RA患者超重或肥胖，并伴有代谢异常和胰岛素抵抗。此外，研究证据表明RA疾病活动与代谢综合征(Metabolicsyndrome,MetS)之间具有明确的关联性。MetS可以改变炎症环境并导致更严重的RA发生。值得注意的是，普遍可以观察到RA患者血液中变化的血脂指标和脂蛋白，被称为“脂质悖论”，是RA患者心血管疾病(Cardiovasculardisease,CVD)患病率增加的主要危险因素。在最近的研究中，使用常规的改善病情抗风湿药物(disease-modifyingantirheumaticdrugs,DMARDs)和生物制剂治疗RA均改善血脂水平。另外，在最近完成的临床试验中，作用于脂质/葡萄糖代谢的药物似乎可以改善RA患者的炎症特征。因此调节脂质代谢以及脂质相关通路可能是一种新的改善RA患者炎症状态和CVD的新治疗方法。此外，阐明RA与代谢综合征之间相互作用的分子机制，可能为发现有效的药物和开发新的药物提供关键信息。脂质和脂蛋白代谢异常并伴有慢性炎症被认为是非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD)及非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis，NAHS)的主要症状。胰岛素抵抗，脂肪细胞因子，促炎性细胞因子，氧化应激和脂质过氧化被认为是NAFLD进展为NASH的主要原因，这与RA的发病病理非常相似。因此，NASH和RA疾病可能同时存在于同一个患者并不奇怪。在美国，RA患者中NAFLD患病率据报道为23％，高于非RA患者合并相似病症的15％。用肝活检诊断RA患者的NAFLD或NASH是一种可靠的方法，但由于这是一种侵入性和昂贵的手术，并不是常规做法。一项随机对RA患者进行的研究显示，肝活检标本中非特异性肝炎占43％，脂质改变占22％。而患病率在RA伴有肝功能障碍患者中更高，达到79％。虽然在约50％RA患者中观察到碱性磷酸盐(Alkalinephosphate,ALP)的升高，但是血清转氨酶升高比较少见。由于上述这些原因，使得医生经常难以发现脂肪肝疾病。总所周知，抗风湿和抗关节炎药物，如DMARDs和非甾体抗炎药物(Nonsteroidalanti-inflammatorydrug,NSAIDs)已经被证实具有广泛的肝毒性。这已成为RA患者长期用药的安全性问题。几种被批准用于治疗RA的一线治疗药物如甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)和来氟米特，有肝酶升高、脂肪性肝炎和肝纤维化增加等不良作用。例如，有证据表明，MTX的使用导致RA患者伴有转氨酶升高的非酒精性脂肪肝病。由于肝脏是参与免疫反应的最大的淋巴器官之一，是脂肪生成、糖异生和胆固醇代谢的中心器官，通过调节代谢如脂质代谢来改善肝功能，有助于增强宿主的防御能力，改善RA和NAFLD的临床治疗前景。他汀类药物在RA中的作用机制仍不明确，但是越来越多的资料表明，通过他汀类药物降脂治疗能抑制RA的炎症因子活性，降低RA和NAFLD患者死亡风险。因此，我们假设改善血脂障碍和保护肝功能可能是一种治疗类风湿性关节炎的新策略。尽管他汀类药物已经在RA治疗中发挥了重要作用，但还不能阐明脂质代谢的改变在RA治疗中的机制以及脂质调节在RA治疗中的作用。通过研究降脂剂对代谢物的影响产生的生物效应，可以作为理解免疫炎症系统和代谢过程之间的脂质悖论和分子机制的一个重要途径。水飞蓟宾(水飞蓟宾A和水飞蓟宾B的50:50混合物)是水飞蓟宾的主要活性化合物，它是一种来源于乳蓟(MilkThistle)植物的独特的黄酮类化合物，也是最著名的天然保肝保健品。水飞蓟宾对脂质代谢的调节作用和保肝作用已被广泛证实。因此，本研究选择水飞蓟宾作为降脂化合物，测试其对RA的治疗作用，探讨“脂质悖论”的内在机制以及通过调节脂质代谢治疗RA的作用机制。迄今为止，从未研究水飞蓟宾对患有RA的患者中的脂质代谢和肝脏异常的效果。由此，仍需要更多的化合物来有效地治疗自身免疫炎症疾病，尤其是治疗RA，该化合物能减少患有自身免疫炎症疾病的受试者中的脂质代谢异常和降低其患上心血管疾病的风险，而不产生明显的副作用，明显的副作用是用于治疗自身免疫性炎性疾病的常用治疗化合物的主要缺点。
技术实现思路
本专利技术的第一方面涉及黄酮木脂素在制备用于减少受试者的脂质代谢异常和减少炎症的药物的应用，所述受试者例如是哺乳动物，具体地是人。所述受试者患有伴随着脂质代谢异常的自身免疫炎症疾病，具体地是自身免疫性关节炎，例如类风湿性关节炎。贝体地，脂质代谢异常包括与健康受试者的参考值相比的降低的HDL胆固醇水平、正常或轻度增加的总胆固醇水平、正常或轻度增加的LDL胆固醇水平，以及正常或轻度增加的甘油三酯水平。所述受试者可进一步具有肝脏异常和/或患有肝病或伴随有抗胰岛素性的代谢异常，诸如代谢综合症、肥胖、糖尿病或高血压。该药物可进一步降低受试者患上心血管疾病的风险，如缺血性心脏病、心力衰竭、心肌梗塞、中风或心源性猝死的风险；和/或减少受试者的肝脏异常。黄酮木脂素具体地是脂质调节和肝保护性黄酮木脂素，即黄酮木脂素是具有肝保护功能的脂质调节剂，因此通过调节脂质代谢改善肝脏功能。黄酮木脂素可包括一种或多种式(Ia)、(Ib)、(IIa)、(IIb)、(IIIa)和/或(IVa)的化合物或其糖苷、盐或溶剂化物：具有式(Ia)的水飞蓟宾A；具有式(Ib)的水飞蓟宾B；具有式(IIa)的异水飞蓟宾A；具有式(IIb)的异水飞蓟宾B；具有式(IIIa)的水飞蓟亭；具有式(IV)的水飞蓟宁。具体地，黄酮木脂素是：-水飞蓟宾A(即，式(Ia)化合物)或其糖苷、盐或溶剂化物；-水飞蓟宾B(即，式(Ib)化合物)或其糖苷、溶剂化物；或两者的混合物。在第二个方面，本专利技术提供一种黄酮木脂素在制备用于降低受试者患上心血管疾病的风险的药物的应用，其中所述受试者患有伴随着脂质代谢异常的自身免疫炎症疾病。所述受试者例如是人。所述自身免疫炎本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.黄酮木脂素在制备用于减少受试者的脂质代谢异常和减少炎症的药物的应用，其中所述受试者患有伴随着脂质代谢异常的自身免疫炎症疾病。

【技术特征摘要】
2017.04.07 AU 2017100396;2017.04.07 US 15/481,7201.黄酮木脂素在制备用于减少受试者的脂质代谢异常和减少炎症的药物的应用，其中所述受试者患有伴随着脂质代谢异常的自身免疫炎症疾病。2.根据权利要求1所述的应用，其中所述自身免疫炎症疾病是自身免疫性关节炎，以及受试者是哺乳动物。3.根据权利要求1所述的应用，其中所述自身免疫炎症疾病是类风湿性关节炎，以及所述脂质代谢异常包括偏离健康受试者的参考值的高密度脂蛋白胆固醇水平。4.根据权利要求1所述的应用，其中所述脂质代谢异常包括与健康受试者的参考值相比的降低的HDL胆固醇水平、正常或轻度增加的总胆固醇水平、正常或轻度增加的LDL胆固醇水平，以及正常或轻度增加的甘油三酯水平。5.根据权利要求1所述的应用，其中所述脂质代谢异常包括脂质代谢标志物的异常，脂质代谢标志物的异常具有偏离健康受试者的参考值的水平，其为两个或多个选自脂蛋白脂肪酶、脂肪细胞蛋白2、胆固醇7-α-半乳糖苷、固醇-27-羟化酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、脂肪酸转运酶、固醇调节元件结合蛋白1、低密度脂蛋白受体、清道夫受体B类成员1，和肝X受体α的脂质代谢标志物的水平，以及其中降低脂质代谢的异常包括与未治疗的的受试者相比降低两种或以上的所述脂质代谢标志物的异常。6.根据权利要求1所述的应用，其中减少脂质代谢异常包括与未治疗的的受试者相比，一种或多种HDL胆固醇水平的增加、甘油三酯的降低和游离脂肪酸水平的降低。7.根据权利要求1所述的应用，其中受试者还患有肝病。8.根据权利要求7所述的应用，其中所述肝病是脂肪肝病。9.根据权利要求1所述的应用，其中所述受试者还患有代谢综合症、肥胖、糖尿病或高血压。10.根据权利要求1所述的应用，其中减少炎症包括减少与未治疗的受试者相比增加的炎症标志物，所述炎症标志物选自TNF-α、IL-1β、PGE2、MMP-9、TIMP-1和ESR中的两种或多种。11.根据权利要求1所述的应用，其中所述受试者还具有肝脏异常，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢莹，刘良，周华，
申请(专利权)人：澳门科技大学，
类型：发明
国别省市：中国澳门,82