一种高纯度头孢布烯的精制方法技术

本发明专利技术涉及一种高纯度头孢布烯的精制方法，包括以下步骤：步骤一、将头孢布烯粗品投入第一反应器中，加入溶媒和碱性物质，再加入乙腈，和加入活性炭，继续搅拌1h后过滤收集滤液；步骤二、将酸性水溶液和乙腈加入第二反应器中，再将步骤一中得到的滤液滴加至第二反应器中，滴毕析出浅黄色固体，加入碱溶液，调节pH为2.9‑3.0；步骤三、将步骤二得到的混合物过滤收集浅黄色固体，先用纯水对浅黄色固体进行洗涤，再用乙腈对浅黄色固体进行洗涤，将洗涤后的浅黄色固体放置于真空干燥箱中干燥。本发明专利技术的头孢布烯精制方法过程合理简单，可以避免使用高浓度酸溶液，减少乙腈的用量；重复性好，可以保持高收率和高纯度。

Purification method of high purity ceftriaxone

The invention relates to a refining method of high purity cefbutene, which comprises the following steps: first, putting the crude cefbutene into the first reactor, adding a solvent and an alkaline substance, then adding acetonitrile, and adding activated carbon, and then stirring for one hour to filter and collect filtrate; second, adding acidic aqueous solution and acetonitrile to the second reactor In the reactor, the filtrate obtained in step one is added to the second reactor, the light yellow solid is precipitated after dropping, and the alkali solution is added to adjust the pH to 2.9_3.0; step three, the mixture obtained in step two is filtered to collect the light yellow solid, and then the light yellow solid is washed with pure water, and then the light yellow solid is injected with acetonitrile. After washing, the light yellow solid after washing is dried in a vacuum drying box. The refining process of the cefbutene of the invention is reasonable and simple, can avoid using high concentration acid solution, reduce the amount of acetonitrile, has good repeatability, and can maintain high yield and high purity.

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度头孢布烯的精制方法
本专利技术涉及化合物的合成工艺
，具体涉及一种高纯度头孢布烯的精制方法。
技术介绍
头孢布烯为第三代头孢菌素，具有光谱抗菌作用，主要应用于敏感菌引起的呼吸系统感染如咽炎、扁桃体炎、支气管炎、成人急性鼻窦炎、儿童中耳炎，尿路感染以及无合并症淋病等。工业中头孢布烯制备完后需要进一步精制，去除其中的杂质，以满足药用要求。头孢布烯粗品中的杂质主要为孢布烯的反式异构体，以及少量其它反应副产物，分离杂质的方法主要为以下步骤：在头孢布烯粗品中加入75％的硫酸使其全部溶解，继而又生成硫酸盐析出，析出的固体再加入碱溶液使其溶解，然后再通过加酸使其析出，这种精制方法制得的头孢布烯，纯度较高。然而，这种方法需要使用75％的硫酸，并且乙腈的使用量较大，最终的收率仅70％左右，精制的成本相对较高，效果不够理想。
技术实现思路
为了解决现有的头孢布烯精制过程中需要使用高浓度算溶液、乙腈用量较大、产品收率较低的技术问题，本专利技术提供一种高纯度头孢布烯的精制方法。本专利技术的技术方案如下：一种高纯度头孢布烯的精制方法，包括以下步骤：步骤一：将头孢布烯粗品投入第一反应器中，加入溶媒，将温度控制至10℃，加入碱性物质调pH为7.6-7.7，再加入乙腈，搅拌5min，加入活性炭，继续搅拌1h后过滤后收集滤液；步骤二：将9％的酸性水溶液和乙腈加入第二反应器中，将温度控制在5℃以下，再将步骤一中得到的所述滤液滴加至第二反应器中，并将温度控制在20℃以下，滴毕析出浅黄色固体，加入28％碳酸钾溶液，调节pH为2.9-3.0，继续搅拌30min，得到含浅黄色固体的混合物；步骤三：将步骤二得到的所述混合物过滤，收集所述浅黄色固体，先用纯水对所述浅黄色固体进行洗涤，再用乙腈对所述浅黄色固体进行洗涤，将洗涤后的所述浅黄色固体放置于真空干燥箱中40℃下干燥3h。进一步地，步骤一中的溶媒为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种。进一步地，步骤一中碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、4-二甲胺基吡啶或1,8-二氮杂环二环十一碳-7-烯中的一种或多种。其中的有机溶剂均符合ICH(InternationalCouncilforHarmonisationofTechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，人用药品注册技术要求国际协调会)的要求，而且可以回收再利用，不产生固废，属于环境友好型试剂。进一步地，步骤二中的酸性水溶液为硫酸、盐酸、硝酸或磷酸中的一种或多种。进一步地，步骤一中活性炭脱色温度为20℃。进一步地，步骤一中头孢布烯粗品与溶媒的质量体积比为1:10-12，溶媒与乙腈的体积比为5.5-6:1。进一步地，步骤二中9％的酸性水溶液和乙腈的体积比为0.75-1:1。进一步地，步骤三中乙腈用量与步骤一种头孢布烯粗品的体积质量比为5:2。本专利技术的有益效果如下：本专利技术采用先加碱将头孢布烯溶解，过滤除去不溶于碱杂质，再加酸使头孢布烯以盐的形式析出，再通过洗涤得到目标产品，过程合理简单；此过程中避免了现有技术中使用的高浓度酸溶液，而且乙腈的用量也减少了10％左右；而且，通过实验发现在20℃以下、pH为3.0左右时，反式头孢布烯基本全部转化为顺式头孢布烯，并以固体形式析出，大大提高了产品的收率，也进一步提高了产品的纯度，平均纯度(采用HPLC测试)从之前的98.2％提高至99.2％，平均收率从71.4％提高至92.7％，收率提高了21.3％；此方法重复性好，可以保持高收率。具体实施方式下面将结合对本专利技术实施例对技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。实施例一：一种高纯度头孢布烯的精制方法，包括以下步骤：步骤一：将头孢布烯粗品10g投入500mL的三口瓶中，加入纯水112mL，此时pH约为3.15，将温度控制至10℃，分批加入碳酸氢钠调pH为7.65，再加入乙腈20mL，搅拌5min，加入活性炭2g，pH值为8.88，20℃下继续搅拌1h后过滤后收集滤液；步骤二：将60mL9％的硫酸水溶液和76mL乙腈加入1L的三口瓶中，将温度控制在5℃以下，再将步骤一中得到的所述滤液滴加至1L的三口瓶中，并将温度控制在20℃以下，滴毕析出大量浅黄色固体，加入28％碳酸钾溶液，调节pH为2.96，随着搅拌的进行可以发现浅黄色固体有所增加，搅拌30min后得到含浅黄色固体的混合物；步骤三：将步骤二得到的所述混合物过滤，收集所述浅黄色固体，先用71.4mL纯水对固体物质进行洗涤，再用25mL乙腈对所述浅黄色固体进行洗涤，将洗涤后的所述浅黄色固体放置于真空干燥箱中40℃下干燥3h。以上方法得到的产品，纯度为99.1％，收率为92.8％。实施例二：一种高纯度头孢布烯的精制方法，包括以下步骤：步骤一：将头孢布烯粗品10g投入500mL的三口瓶中，加入纯水112mL，此时pH约为3.15，将温度控制至10℃，分批加入碳酸锂调pH为7.7，再加入乙腈20mL，搅拌5min，加入活性炭2g，pH值为8.88，20℃下继续搅拌1h后过滤后收集滤液；步骤二：将60mL9％的硫酸、盐酸、硝酸、磷酸混合酸溶液和76mL乙腈加入1L的三口瓶中，将温度控制在5℃以下，再将步骤一中得到的所述滤液滴加至1L的三口瓶中，并将温度控制在20℃以下，滴毕析出大量浅黄色固体，加入28％碳酸钾溶液，调节pH为3.0，随着搅拌的进行可以发现浅黄色固体有所增加，搅拌30min后得到含浅黄色固体的混合物。步骤三：将步骤二得到的所述混合物过滤，收集所述浅黄色固体，先用71.4mL纯水对固体物质进行洗涤，再用25mL乙腈对所述浅黄色固体进行洗涤，将洗涤后的所述浅黄色固体放置于真空干燥箱中40℃下干燥3h。以上方法得到的产品，纯度为99.2％，收率为92.7％。本专利技术实施例的有益效果如下：本专利技术采用先加碱调节pH至7.6以上，头孢布烯全部溶解，过滤除去不溶于碱的杂质，活性炭可以吸附溶液中的部分杂质，再加酸调节pH至3.0左右，此时反式头孢布烯转化为顺式头孢布烯，并以固体形式析出，再通过洗涤得到目标产品，此过程设计合理；此方法避免了现有技术中使用的高浓度酸溶液，而且乙腈的用量也减少了10％左右；此方法精制得到的头孢布烯收率提升21.3％，纯度提高至99.2％；此方法重复性好，可以保持高收率。值得一提的是，通过试验发现在大批量生产中也能保持此纯度和收率，例如采用5000L反应釜，80％的负荷计算，原技术由于乙腈用量大，批投料量为196kg，采用本专利技术批投料量可达400kg，原技术的收率为71.4％，本专利技术的收率为92.7％，本精制方法不存在放大效应问题，具有很高的工业价值。以上所述为本专利技术的优选实施方式，并不限制于本专利技术。对本领域技术人员来说，在不脱离本专利技术原理的前提下做出的若干改进和变型，也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度头孢布烯的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将头孢布烯粗品投入第一反应器中，加入溶媒，将温度控制至10℃，加入碱性物质调pH为7.6‑7.7，再加入乙腈，搅拌5min，加入活性炭，继续搅拌1h后过滤后收集滤液；步骤二：将9％的酸性水溶液和乙腈加入第二反应器中，将温度控制在5℃以下，再将步骤一中得到的所述滤液滴加至第二反应器中，并将温度控制在20℃以下，滴毕析出浅黄色固体，加入28％碳酸钾溶液，调节pH为2.9‑3.0，继续搅拌30min，得到含浅黄色固体的混合物；步骤三：将步骤二得到的所述混合物过滤，收集所述浅黄色固体，先用纯水对所述浅黄色固体进行洗涤，再用乙腈对所述浅黄色固体进行洗涤，将洗涤后的所述浅黄色固体放置于真空干燥箱中40℃下干燥3h。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度头孢布烯的精制方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：将头孢布烯粗品投入第一反应器中，加入溶媒，将温度控制至10℃，加入碱性物质调pH为7.6-7.7，再加入乙腈，搅拌5min，加入活性炭，继续搅拌1h后过滤后收集滤液；步骤二：将9％的酸性水溶液和乙腈加入第二反应器中，将温度控制在5℃以下，再将步骤一中得到的所述滤液滴加至第二反应器中，并将温度控制在20℃以下，滴毕析出浅黄色固体，加入28％碳酸钾溶液，调节pH为2.9-3.0，继续搅拌30min，得到含浅黄色固体的混合物；步骤三：将步骤二得到的所述混合物过滤，收集所述浅黄色固体，先用纯水对所述浅黄色固体进行洗涤，再用乙腈对所述浅黄色固体进行洗涤，将洗涤后的所述浅黄色固体放置于真空干燥箱中40℃下干燥3h。2.根据权利要1所述的一种高纯度头孢布烯的精制方法，其特征在于，步骤一中的溶媒为水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种。3.根据权利要1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王宝，许伟龙，曾建江，黄雄强，
申请(专利权)人：广东立国制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44