选择性CDK9抑制剂的酒石酸盐及其晶型制造技术

本发明专利技术涉及化学制药技术领域，公开了3‑(5‑氟‑4‑(4‑甲基‑2‑(甲基氨基)噻唑‑5‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑苯磺酰胺的酒石酸盐及其多晶型物，其为蛋白激酶，尤其是细胞周期蛋白依赖性激酶9（CDK9）的抑制剂，可用于治疗增值性紊乱如癌症以及其中牵涉蛋白激酶/CDK活性的其它疾病。

Tartrate and its crystal form with selective CDK9 inhibitors

The present invention relates to the technical field of chemical pharmaceuticals and discloses Tartrates and polymorphs of 3 (5_fluoro_4(4_methyl_2(methylamino) thiazole_5_pyrimidine_2_amino) benzenesulfonamide, which are inhibitors of protein kinases, in particular cyclin-dependent kinase 9 (CDK9), and can be used in treatment. Value-added disorders such as cancer and other diseases involved in protein kinase /CDK activity.

【技术实现步骤摘要】
选择性CDK9抑制剂的酒石酸盐及其晶型
本专利技术涉及化学制药
，具体地说涉及3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺的盐形式及其稳定晶型，其为选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)如CDK9的抑制剂，可以用于治疗细胞增殖性疾病如癌症。
技术介绍
增殖性疾病如癌症的特征是不受控的和失调的细胞增殖。蛋白激酶家族已经成为在此方面的广泛研究的主题的一类重要的酶。蛋白激酶家族是人类基因组中最大的家族之一。大多数激酶含有具有保守核心结构的250-300个氨基酸残基的催化结构域。该结构域包含ATP的结合袋，所述ATP的末端磷酸基以共价方式转移至其大分子底物。蛋白激酶可通过它们进行磷酸化的底物而分类，例如蛋白-丝氨酸/苏氨酸、蛋白-酪氨酸。蛋白激酶通过使磷酰基从三磷酸核苷转移至牵涉在信号通路中的蛋白质受体而介导细胞内信号发放。这些磷酸化事件响应于多种细胞外刺激和其它刺激而触发，作为可调整或调节靶蛋白质生物学功能的分子开关起作用。细胞外刺激可影响一种或多种与细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节有关的细胞应答。多种疾病与由蛋白激酶介导事件触发的异常细胞应答相关。这些疾病包括但不限于变态反应和哮喘、阿尔茨海默病、自身免疫疾病、骨疾病、癌症、心血管疾病、炎性疾病、激素相关性疾病、代谢疾病、神经学疾病和神经变性疾病。因此，在药物化学领域为寻找有效作为治疗剂的蛋白激酶抑制剂已经做出了大量努力。现有技术中已知众多能够通过对抗ATP结合来抑制蛋白激酶功能的分子。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是与多种细胞周期蛋白亚单位相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在调节细胞周期过程和转录周期中起关键作用。在真核细胞中的多种重要调节途径、包括细胞周期控制、细胞凋亡、神经元生理学、分化和转录中牵涉10种不同的CDK(CDK1-9和11)。CDK可被分为两个反映它们功能的主要类别。主要由CDK1、CDK2、CDK3、CDK4和CDK6组成的细胞周期调节物CDK与它们的细胞周期蛋白伴侣(包括细胞周期蛋白A、B、D1、D2、D3、E和F)一起作用以调节细胞周期的增进。包括CDK7、CDK8、CDK9和CDK11在内的转录调节物CDK与细胞周期蛋白C、H、K、L1、L2、T1和T2一起工作，倾向于在转录调节中起作用。CDK已经牵连在细胞增殖性紊乱、特别是癌症中。细胞增殖是细胞分裂周期直接或间接失控的结果，CDK在该周期的多个阶段的调节中起关键作用。因此，CDK及其相关细胞周期蛋白的抑制剂是癌症治疗的有用靶标。CDK还在细胞凋亡和T-细胞发育中起作用，这主要是由于CDK在转录调节中的功能。例如，最近使用CDK抑制剂黄酮吡多(flavopiridol)在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中已经获得了明确的临床活性。CLL的特征是对经由抗细胞凋亡蛋白质的增量调节进行的细胞凋亡的细胞抗性。在CDK9水平上的转录的抑制(是mRNA延伸所需的)在CLL细胞中选择性地恢复细胞凋亡。然而，仍然需要有在药理学和药学方面较优的CDK抑制剂，它具有界限清楚的激酶选择性和细胞特异性性质以及抗-CLL功效以及对抗其它CDK介导的疾病的功效。而且，众多病毒的复制过程需要CDK、特别是CDK2、CDK7和CDK9。已经报道了限制病毒复制的CDK抑制剂，所述病毒包括人免疫缺陷病毒、人巨细胞病毒、疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒。CDK、特别是CDK9的抑制是心血管疾病、包括心脏肥大的潜在治疗的新策略。心脏肥大的特征是mRNA和蛋白质合成的总体增加。CDK7和CDK9与心脏肥大密切相关，这是因为它们是转录的主要驱动物。因此，CDK9及其相关细胞周期蛋白的抑制是心血管疾病的相关的药物靶标。CDK的抑制还可用于治疗神经变性紊乱如阿尔茨海默病。与阿尔茨海默病有关的双股螺旋形细丝(PairedHelicalFilaments)的出现是由于CDK5/p25使Tau蛋白高度磷酸化而引起的。公开号为CN103373994A(整体援引加入本文)的中国专利技术专利公开了一类具有CDK-9抑制功能的化合物及其制备方法，其中提及了该类化合物的可药用盐，但并未制备出具体化合物的盐，也未对成盐的种类、性能做出进一步的评价。因此，仍然需要识别可用于治疗此类病症的新治疗剂。特别是需要识别作为蛋白激酶(和尤其是CDK)活性抑制剂起作用并且还具有一个或多个有利的药物性质的其它化合物。所述的一个或多个有利的药物性质可以选自：效能/靶标活性增加(例如抗增殖活性增加)；治疗功效增加(例如对抗某些癌细胞系的活性增加和/或针对癌细胞的选择性改善)；和/或生物利用度(例如口服生物利用度)改善等等。
技术实现思路
本专利技术提供了3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺的酒石酸盐形式，其如式II所示：。该酒石酸盐可以以一种或多种多晶型形式存在，包括形式A、形式B。各多晶型可以通过其粉末X射线衍射图样或拉曼光谱或DSC热谱图加以区分。本专利技术一方面提供了被指定为形式A晶体的3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺酒石酸盐，其特征在于下述中的一种或多种：具有位于大约为9.6、18.9、24.5、26.7的2θ值位置的峰，并且不具有8.1、10.6、14.9、16.1的2θ值位置的峰的粉末X射线衍射图样，或具有位于大约为1389cm-1、1503cm-1、1571cm-1、1597cm-1的拉曼位移值的峰，并且不具有位于大约为806cm-1、1569cm-1的拉曼位移值的峰的拉曼光谱，或者具有位于238.6℃的尖吸热峰的DSC热谱图。本专利技术另一方面提供了被指定为形式B晶体的3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺酒石酸盐，其特征在于下述中的一种或多种：具有位于大约为8.1、10.6、14.9、16.1的2θ值位置的峰的粉末X射线衍射图样，或具有位于大约为297cm-1、325cm-1、806cm-1、1569cm-1的拉曼位移值的峰的拉曼光谱，或者具有位于239.9℃的尖吸热峰的DSC热谱图，或者具有1641cm-1、3355cm-1位移的峰的红外光谱图。对于各种盐形式，粉末X射线衍射图样使用CuKα辐射获得，DSC热谱图使用10℃/分钟的加热速率获得。本专利技术还提供了制备3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺酒石酸盐A晶型的方法。其特征在于：(1)将3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺和一定量的溶剂二甲基亚砜混合后加热溶解得到第一混合物；(2)向第一混合物中加入一定量酒石酸和水，反应得到第二混合物；(3)向第二混合物中加入一定量水混溶性溶剂，反应得到3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺酒石酸盐，其为酒石酸盐形式A；在上述方法中，第二混合物通过将摩尔比为1.1～1.3:1的酒石酸和3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3‑(5‑氟‑4‑(4‑甲基‑2‑(甲基氨基)噻唑‑5‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑苯磺酰胺酒石酸盐，其结构如式Ⅱ所示：

【技术特征摘要】
1.3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺酒石酸盐，其结构如式Ⅱ所示：2.如权利要求1所述的酒石酸盐，它是酒石酸盐的A晶型，其特征在于：具有位于大约为7.3、9.6、11.0、15.3、18.1、18.9、23.8、24.5、26.2、26.7和27.1的2θ值位置的峰的粉末X射线衍射图样；具有位于大约1613cm-1、1597cm-1、1571cm-1、1543cm-1、1389cm-1、827cm-1、543cm-1的拉曼位移值位置的峰的拉曼光谱；以及具有位于238.6℃的尖吸热峰的DSC热谱图。3.如权利要求1所述的酒石酸盐，它是酒石酸盐的B晶型，其特征在于：具有位于大约为8.0、8.9、9.5、10.5、14.8、15.3、16.1、17.9、18.9、24.5和26.5的2θ值位置的峰的粉末X射线衍射图样；具有位于大约1612cm-1、1596cm-1、1569cm-1、1540cm-1、1519cm-1、1388cm-1、1286cm-1、1259cm-1、827cm-1、543cm-1的拉曼位移值位置的峰的拉曼光谱；以及具有位于239.9℃的尖吸热峰的DSC热谱图。4.药物剂型，它含有3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺酰胺酒石酸盐和一种或多种可药用赋形剂。5.如权利要求2所述的3-(5-氟-4-(4-甲基-2-(甲基氨基)噻唑-5-基)嘧啶-2-基氨基)-苯磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：王淑东，王辉，江立群，吕锦晨，居文建，
申请(专利权)人：常州千红生化制药股份有限公司，常州英诺升康生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32