2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及本发明专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种2‑氯‑3‑甲基‑6‑酰基氨基吡啶及其制备方法和用途。本发明专利技术提供的下述通式II表示的2‑氯‑3‑甲基‑6‑酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其为抗囊性纤维化活性成分的重要中间体。通过通式II表示的化合物获得的通式IA或IB表示的化合物可以直接用于制备抗囊性纤维化药物。本发明专利技术提供的通式IA或IB表示的化合物的合成方法具有以下优点：安全、方法简便、收率高、适于工业化生产。

2- chloro -3- methyl -6- acyl amino pyridine and its preparation method and Application

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry and chemical synthesis, in particular to the field of pharmaceutical chemistry and chemical synthesis, in particular to a 2_chloro_3_methyl_6_acylaminopyridine and its preparation method and application. The present invention provides the following general formula II representing 2_chloro_3_methyl_6_acylaminopyridine or its pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvent compound, which is an important intermediate for anti-cystic fibrosis active ingredients. Compounds expressed by general formula IA or IB obtained from compounds represented by general formula II can be directly used to prepare anti-cystic fibrosis drugs. The synthesis method of the compound represented by general IA or IB has the following advantages: safety, simple method, high yield and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途
本专利技术属于药物化学和化学合成领域，具体涉及一种2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途。
技术介绍
2015年，美国FDA批准鲁马卡托(lumacaftor)和伊伐卡托(ivacaftor)的复方药物Orkambi用于囊性纤维化的治疗，二者均为口服囊性纤维化跨膜传导调节剂(cysticfibrosistransmemebraneconductanceregulator,CFTR)。鲁马卡托可改善F508delCFTR的构象稳定性，从而提高加工和运输成熟蛋白至细胞表面。伊伐卡托作为CFTR增强剂通过增强通道的开放有助于提高氯离子转运。2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶(IA)和2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶(IB)是制备鲁马卡托的重要中间体,相关文献WO2007056341报道了鲁马卡托的合成方法。根据文献报道，这两种中间体的合成方法如下：专利文献WO2007056341、WO2008141119、WO20080019915报道了IA的合成方法，以2-氨基-5-甲基吡啶作为起始原料，经过特戊酰化，与过氧化物发生氧化反应得到吡啶氮氧化物，然后在三氯氧磷存在的条件下发生氯代反应，最后水解特戊酰基得到产物IA。文献Tetrahedron,2011,67(47),9063-9066报道了一种制备IA和IB的方法，但是得到的是两者的混合物，并且比例为1:1。专利文献WO2008100867报道了IB的制备方法，以2-溴-3-甲基吡啶作为起始原料，经过氧化反应得到氮氧化物，然后与4-氯-2,2-二甲基-2H-苯并[e][1,3]噁嗪反应，最后进行水解反应得到产物IB。以上这些报道收率偏低，用到了过氧化物进行氧化反应得到关键氮氧化物，并且均需要强酸性水解得到产物。而工业上使用过氧化物会带来很大的安全隐患，强酸性条件会严重腐蚀生产设备。因此以上方法安全性差，不适合工业生产。因此，寻找一条安全性好、收率高、适于工业化生产的制备2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶(IA)和2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶(IB)的方法就显得十分迫切。
技术实现思路
专利技术目的为了解决现有技术中的不足，本专利技术的一个目的是提供一种2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为多种抗囊性纤维化活性成分的重要中间体。本专利技术的另一个目的是提供通过有机硼试剂与溴代物反应合成2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的方法。本专利技术的再一个目的是提供2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的用途。技术方案为了实现上述目的，本专利技术提供了下述通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，R选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基。优选地，R选自C1-C4直链或支链烷基、取代或未取代的苯基中。所述取代的苯基中的“取代”是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷氧酰基、卤代C1～C6烷氧基、硝基、氰基、C1～C6烷酰基或卤代C1～C6烷酰基。本专利技术的另一个技术方案提供了一种通过2-氯-3-溴-6-氨基吡啶与羧酸或其衍生物进行反应得到2-氯-3-溴-6-酰基氨基吡啶甲基硼酸与2-氯-3-溴-6-酰基氨基吡啶之间的SUZUKI反应来制备2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的方法，该方法通过以下反应式实现：其中，R的定义如同其在通式II中的定义；该方法包括以下步骤：1)使式IV表示的化合物与酰氯在碱的存在下发生酰化反应或与羧酸在缩合剂的存在下发生缩合反应得到通式III表示的化合物；2)使式III表示的化合物在催化剂和碱的存在下与甲基硼酸进行反应，以得到式II表示的化合物。在上述方法中，步骤1)中所用的碱为有机碱或无机碱，优选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中；步骤1)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中；步骤1)中的反应温度可以在较大范围内变化，一般为-20℃～100℃，优选为-10℃～60℃。所述缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、N，N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸(BOP)、苯并三氮唑-1-基氧-三(四氢吡咯基)鏻鎓六氟磷酸盐(PyBOP)中。在上述方法中，步骤2)中所用的催化剂为偶联反应所用催化剂，优选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物；步骤2)中所用的碱为有机碱或无机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中；步骤2)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、水中的一种或多种混合物。步骤2)中的反应温度可以在较大范围内变化，一般为0℃～200℃，优选为50℃～160℃。本专利技术的再一个技术方案提供了通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的用途，其中，通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶在酸性环境下进行脱保护反应得到通式IA表示的化合物，IA进行溴代反应得到IB化合物。其中，R定义如同其在通式II中的定义。在上述方法中，步骤3)中所述的酸性体系为酸-水混合物或酸-醇混合物，具体的为盐酸、硫酸、醋酸或三氟醋酸与如水、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇的混合物,反应温度可以在较大范围内变化，一般为0℃～200℃，优选为20℃～160℃；在上述方法中，步骤4)中所述的溴化试剂选自三溴化磷、三溴氧磷、五溴化磷中，所用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、氯苯中的一种或多种混合物，反应温度可以在较大范围内变化，一般为0℃～200℃，优选为20℃～180℃。有益效果本专利技术提供的通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其为抗囊性纤维化活性成分的重要中间体。另外，本专利技术提供的通过通式II表示的化合物的水解或醇解反应获得的式IA表示的化合物可以直接用于制备治疗抗囊性纤维化的药物。另外，式IA表示的化合物的溴代反应获得的式IB表示的化合物可以直接用于制备治疗抗囊性纤维化的药物。本专利技术提供的通过SUZUKI反应合成2-氯-3-甲基-6-氨基吡啶的方法，利用了价廉、简单的化工原料2-氯-3-溴-6-氨基吡啶作为原料，经过酰化、SUZUKI偶联反应来制备通式II表示的化合物，然后经过简单的水解或醇解反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述通式II表示的2‑氯‑3‑甲基‑6‑酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.下述通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，R选自氢、C1-C10直链或支链烷基、C3-C10环烷基、取代或未取代的苯基。2.一种合成通式II表示的2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶的方法，该方法通过以下反应式实现：其中，R定义如同其在通式II中的定义；该方法包括以下步骤：1)使式IV表示的化合物与酰氯在碱的存在下发生酰化反应或与羧酸在缩合剂的存在下发生缩合反应得到通式III表示的化合物；2)使式III表示的化合物在催化剂和碱的存在下与甲基硼酸进行反应，以得到式II表示的化合物。3.根据权利要求2所述的方法，其中，步骤1)中所用的碱为有机碱或无机碱，优选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中；步骤2)中所用的催化剂为偶联反应所用催化剂，优选自醋酸钯、氯化钯、四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物；步骤2)中所用的碱为有机碱或无机碱，优选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋翔锐，陈华，张骏驰，沈敬山，
申请(专利权)人：山东特珐曼药业有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：山东,37