一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂和制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂及其制备方法，该片剂包括蛋白激酶G抑制剂、填充剂、黏合剂、崩解剂及润滑剂。该片剂制备方法包括：将适量的润湿剂与蛋白激酶G抑制剂混匀；将填充剂、黏合剂、崩解剂按一定比例混合后与混合物蛋白激酶G溶液混匀、过筛制粒；所得颗粒经干燥，整粒后过筛收集干颗粒；所得干颗粒与润滑剂混合后压片。本发明专利技术的片剂采用湿法制粒，提高了蛋白激酶G抑制剂片剂的含量均匀度，主药溶出度，产品的稳定性以及重现性。

Tablet containing protein kinase G inhibitor and preparation method thereof

The invention discloses a tablet containing a protein kinase G inhibitor and a preparation method thereof. The tablet comprises a protein kinase G inhibitor, a filler, an adhesive, a disintegrating agent and a lubricant. The preparation method of the tablet includes: mixing an appropriate amount of wetting agent with a protein kinase G inhibitor; mixing filler, adhesive and disintegrant in a certain proportion with a mixture of protein kinase G solution; sieving and granulating; drying the granule, sieving the whole granule and collecting the dry granule; pressing the tablet after mixing the dry granule with the lubricant. . The tablet of the invention adopts wet granulation, which improves the content uniformity of the protein kinase G inhibitor tablet, the dissolution of the main drug, the stability and reproducibility of the product.

【技术实现步骤摘要】
一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂和制备方法
本专利技术涉及一种药物制剂领域，具体涉及一种含蛋白激酶G(PKG)抑制剂的片剂及其制备方法。
技术介绍
蛋白激酶G作为环磷酸鸟苷(cGMP)的底物，是一种广泛存在于真核细胞中的苏氨酸蛋白激酶，可分为Iα、Iβ和II型三种亚型，其中PKG-I主要在心血管系统中起作用，而PKG-II主要存在于小肠、肾、脑。研究发现环磷酸鸟苷/蛋白激酶G信号通路与疼痛抑制相关，其中，外周神经系统受损后间接导致环磷酸鸟苷水平增加刺激C-型和A-δ型痛觉神经元轴突中蛋白激酶G活化，活性蛋白激酶G从损伤位点沿轴突反向传播至神经元细胞体使得丝裂原活化蛋白激酶-erK(MAPKerK)被磷酸化激活，活性MAPKerK转移至细胞核调节疼痛相关基因。具有更高蛋白激酶G(PKG)抑制活性的式I的化合物及其药学上可接受的盐可抑制活性蛋白激酶G可选择性抑制外周神经系统中PKG活性，还可阻断它在细胞体内的活性。此化合物的水溶性及镇痛效果较美国专利申请US2008/0176920中设计的化合物显著提高。然而，此化合物中低分子量聚乙二醇的增加同时导致其吸湿性增高，导致其与辅料混匀困难、粘冲、含量均匀度不合格等问题，在一定程度上限制了其临床应用，现有技术中也没有对具有高蛋白激酶G制剂技术的相关报道。CN104511018公开了一种改善左卡尼汀片强吸湿性和溶出行为的处方和工艺，将左卡尼汀片和甘露醇以0.9∶1～3.4∶1比例预先混合均匀，再添加粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂后混合均匀，采用粉末直压获得左卡尼汀片，一定程度上解决了制备片剂过程中的吸湿性和物料粘冲问题。CN101829190B公开了丹灯通脑片剂及其制备工艺，在制备过程中添加特定的赋形剂即淀粉和微晶纤维素(1：2-1：1)混匀，加入硬脂酸镁压片得到素片，使得其颗粒的吸湿性降低。目前，关于含蛋白激酶G抑制剂的片剂在压片过程中由于吸湿性导致的物料粘冲、片剂裂开等难题限制了其临床应用，现有技术中没有对蛋白激酶G抑制剂的制剂技术的相关报道，因而蛋含白激酶G抑制剂的片剂的研究仍有待深入。
技术实现思路
针对现有技术中存在的缺陷，本专利技术的一个目的提供一种溶出度高、稳定性和含量均匀度好的含蛋白激酶G抑制剂的片剂。本专利技术的另一个目的是提供上述含蛋白激酶G抑制剂片剂的制备方法，该方法工艺简单，重现性好，适合工业化生产。本专利技术的另一个目的是对蛋白激酶G抑制剂进一步筛选和优化，提供一种镇痛作用更加优异，毒副作用更小的蛋白激酶G抑制剂片剂。因此本专利技术提供了一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂，包括：蛋白激酶G抑制剂、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂，其质量比为10-30：60-85：1-2：2-5：0.6-3。本专利技术所述蛋白酶激酶G抑制剂为具有更高蛋白激酶G(PKG)抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐(式I)：其中R1、R2相同或不同，各自独立地选自由卤素、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基和C2-C6的炔基组成的组；优选地，R1、R2各自独立地选自由卤素、C1-C6的烷氧基组成的组，更优选地，R1为F、R2为F或OCH3；R3为端基，选自H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、芳基和杂芳基组成的组，更优选地，R3选自由H、取代或未取代的C1-C3的烷基组成的组，最优选地，R3为H、甲基或丙基；n为重复单元数目，为0-15的整数，优选地，n为1-10的整数，更优选的，n为1-6的整数；在本专利技术的实施例中，所述的化合物具有式Ⅱ的结构其中R3为端基，选自由H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、芳基和杂芳基组成的组，优选的，R3选自由H、取代或未取代的C2-C6的烷基组成的组，更优选地，R3选自由H、取代或未取代的C1-C3的烷基组成的组，最优选地，R3为H、甲基或丙基；n为重复单元数目，为0-15的整数，优选地，n为1-10的整数，更优选的，n为1-6的整数；在本专利技术的另一实施例中，所述的化合物具有式Ⅲ的结构其中R3为端基，选自由H、卤素、取代或未取代的C1-C6的烷基、C3-C6的环烷基、C2-C6的烯基、C2-C6的炔基、芳基和杂芳基组成的组，优选的，R3选自由H、取代或未取代的C2-C6的烷基组成的组，更优选地，R3选自由H、取代或未取代的C1-C3的烷基组成的组，最优选地，R3为H、甲基或丙基；n为重复单元数目，为0-15的整数，优选地，n为1-10的整数，更优选的，n为1-6的整数；本专利技术中所提供的优选的化合物：更优选地，所述化合物为JK-03M。优选地，在本专利技术一具体实施方式中，所述化合物为JK-03M的药学上可接受的盐，包括甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐、α-甘油磷酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐。最优选的，所述的化合物为JK-03M的盐酸盐。所述片剂中的填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和可压淀粉中的一种或多种组合，优选，甘露醇与微晶纤维素组合，更优选的，所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素PH102组合。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述黏合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为聚维酮，更优选的，所述粘合剂为聚维酮K30；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或几种，优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包含：蛋白激酶G抑制剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，其质量比为2-20：74-80：1-1.5:2.5-4:1-2.5。在本专利技术中一实施例中，所述填充剂为甘露醇/微晶纤维素混合物，所述崩解剂为交联甲基纤维素钠；所述粘合剂为聚维酮；所述润滑剂为硬脂酸镁；其中，所述含蛋白酶激酶G抑制剂的片剂中有效成分和辅料比例为：在本专利技术的实施例中所述甘露醇/微晶纤维素混合物的重量比优选为3～5：1，更优选为3：1。在本专利技术的一具体实施例中所述甘露醇/微晶纤维素混合物的重量比为3：1；微晶纤维素为微晶纤维素PH102，所述聚维酮为聚维酮K30，其中，含蛋白酶激酶G抑制剂的有效成分和辅料比例为：具有该配比的片剂具有优于其他配比的性能。在本专利技术的一优选的实施例中，所述含蛋白酶激酶G抑制剂的片剂包括：蛋白激酶G抑制剂、甘露醇、微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂富马酸钠，其质量比为14：60：20：2：3：2.5。在本专利技术的另一优选的实施例中，所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包括：蛋白激酶G抑制剂、乳糖、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂富马酸钠，其质量比为14：80：1.5：2：2.5。在本专利技术的另一优选的实施例中，所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包括：蛋白激酶G抑制剂、乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁，其质量比为14:78.5:2.5：4：1.5。本专利技术的片剂还可根据需要添加着本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂，其特征在于,所述片剂包括:蛋白激酶G抑制剂、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂，其质量比为10‑30：60‑85：1‑2：2‑5：0.6‑3。

【技术特征摘要】
1.一种含蛋白激酶G抑制剂的片剂，其特征在于,所述片剂包括:蛋白激酶G抑制剂、填充剂、崩解剂、黏合剂和润滑剂，其质量比为10-30：60-85：1-2：2-5：0.6-3。2.根据权利要求1所述的含蛋白激酶G抑制剂的片剂，其特征在于，所述蛋白酶激酶G抑制剂为如式I的具有更高蛋白激酶G抑制活性的化合物或其药学上可接受的盐：其中R1、R2相同或不同，各自独立地选自由卤素、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、C2-C6的烯基和C2-C6的炔基组成的组；n为重复单元数目，为0-15的整数。3.根据权利要求1所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素和可压淀粉中的一种或多种；和/或，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；和/或，所述黏合剂选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠中的一种或几种；和/或，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的一种或几种。4.根据权利要求1或3所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂，其特征在于，所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包含：5.根据权利要求1所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂，其特征在于，所述含蛋白激酶G抑制剂的片剂包括：蛋白激酶G抑制剂、甘露醇、微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30和硬脂酸镁，其质量比为14：60：20：2：3：1；或，蛋白激酶G抑制剂、甘露醇、微晶纤维素PH102、羧甲基淀粉钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯泽旺，石娟，赵宣，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12