异苯并呋喃衍生物、其药物组合物和制剂以及用途制造技术

本发明专利技术提供用于SGLT‑2抑制剂的、具备式I结构的异苯并呋喃衍生物、其药物组合物和制剂以及用途。所述具有式I结构的异苯并呋喃衍生物，具有良好的SGLT‑2抑制活性和优异的药效学性能，以及较低的毒性。

Isofurofuran derivatives, pharmaceutical compositions and preparations thereof, and uses thereof

The present invention provides isobenzofuran derivatives with formula I structure for SGLT_2 inhibitors, pharmaceutical compositions, preparations and uses. The isobenzofuran derivative with formula I structure has good SGLT_2 inhibitory activity, excellent pharmacodynamic properties, and low toxicity.

【技术实现步骤摘要】
异苯并呋喃衍生物、其药物组合物和制剂以及用途
本专利技术属于医药领域，提供了用于SGLT-2抑制剂的一种具备式I结构的异苯并呋喃衍生物、含有此类化合物的药物组合物或制剂及其在制备治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。
技术介绍
目前世界上有大约1亿人患有II型糖尿病(NIDDM)，II型糖尿病主要是由过量的肝糖产生和外周胰岛素抵抗导致的高血糖。高糖血症是糖尿病并发症发生的主要危险因素，并可能直接导致晚期II型糖尿病人的胰岛素分泌受损。如果II型糖尿病患者体内血浆葡萄糖正常化就能改善胰岛素作用，并且抵消糖尿病并发症的发生。SGLT-2(钠-葡萄糖协同转运蛋白-2，也称为SGLT2)是一种跨膜蛋白，主要分布在肾脏近曲小管S1部位，其主要生理功能是在肾脏近曲小管完成肾滤液中90％葡萄糖的重吸收，其余10％由SGLT-1完成。SGLT-2抑制剂可以抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，使平衡朝着能量消耗的方向移动，从而降低体内血糖，且没有体重增加和低血糖风险。第1个应用于SGLT-2抑制剂的天然产物是根皮苷(Phlorizin)，但由于它容易被体内的乳糖酶水解成糖苷和根皮素，而且对SGLT1和SGLT2的选择性差，不良反应较大，因此，没能大规模应用。目前全球共有6种SGLT-2抑制剂上市，分别为：Canagliflozin(坎格列净)、Dapagliflozin(达格列净)、Empagliflozin(恩格列净)、Ipragliflozin(依格列净)、Luseogliflozin(鲁格列净)以及日本最近审批通过的一种新型SGLT-2抑制剂-Tofogliflozin(托格列净)。托格列净是由日本中外制药(Chugai)研发的一种SGLT-2抑制剂类II型糖尿病治疗药物，优势在于药物的选择性更高，其通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收以及诱导血液中过多的葡萄糖排泄进入尿液而发挥降糖作用近些年来，糖尿病的患者日趋增多，对于疗效更好、副作用更小的新药存在较大的需求。本专利技术正是为了克服现有技术中的不足、满足患者日益增长的需求而提出的。
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术提供一类具有SGLT-2抑制性以及更好药效学性能的异苯并呋喃衍生物；进一步地，本专利技术提供一种具有式I所示结构的异苯并呋喃衍生物、及其药物组合物、药物制剂及其在制备治疗糖尿病的药物中的用途。用于解决问题的方案本专利技术的第一方面提供一种具备式I所示结构的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐、前药、其溶剂化物或其水合物，其中，R1、R2各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘。优选，式I中所述氘的个数为2～5个。根据式I所示结构的化合物或其衍生物，优选如下的化合物：优选式I所述化合物为水合物，更优选为一水合物。所述水合物包括：根据所述的化合物或其衍生物，其中，所述化合物为单晶或多晶型物。根据所述的化合物或其衍生物，其中，所述化合物为钠依赖型葡萄糖转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂。根据所述的化合物或其衍生物在制备治疗胰岛素抵抗、高血糖症或糖尿病的药物中的用途，优选在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。本专利技术的第二方面提供一种药物组合物，其包含权利要求1-7中任一项所述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体。根据所述的药物组合物，还可包含其他药学上可接受的化合物；优选所述其他药学上可接受的化合物为胰岛素、DPP-4抑制剂、二甲双胍或其盐、磺脲类化合物、噻唑烷二酮类、PPARγ激动剂中的一种或多种。本专利技术的第三方面提供一种药物制剂，其包含上述的化合物或其衍生物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、增稠剂、辅料、防腐剂中的一种或多种的组合。根据所述的药物制剂，其剂型为固体、凝胶或液体。专利技术的效果本专利技术提供的具有式I所示结构的异苯并呋喃衍生物，具有良好的SGLT-2抑制活性和优异的药效学性能，以及较低的毒性。具体实施方式本专利技术提供了一类用于SGLT-2抑制剂的异苯并呋喃衍生物，其为如式I所示化合物或其衍生物。其可视为在(1S，3'R，4'S，5'S，6'R)-6-[(4-乙基苯基)甲基]-3'，4'，5'，6'-四氢-6'-(羟甲基)螺[异苯并呋喃-1(3H)，2'-[2H]吡喃]-3'，4'，5'-三醇(Tofogliflozin)的基础上的氘代产物。其中，R1、R2各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘。优选地，本专利技术的化合物具有式II所示的结构。优选地，本专利技术所述化合物具有式III所示结构。优选地，本专利技术所述化合物具有式IV所示结构。优选地，本专利技术所述化合物具有式V所示结构。优选地，本专利技术所述化合物具有式VI所示结构。优选地，本专利技术所述化合物具有式VII所示结构。优选地，本专利技术所述化合物、前药、溶剂化物或其水合物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐。药学上可接受的适合用作药物的盐是指本专利技术提供的如式I所示化合物与无毒的酸所形成的适合用作药物的盐，所述无毒的酸包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本专利技术所述化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、杏仁酸、马来酸、葡糖酸草酸、丙二酸、琥珀酸、乳酸、酒石酸、苦味酸、甲磺酸、亚甲基磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬氨酸，谷氨酸等的盐。术语“溶剂化物”表示本专利技术化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括各种程度的离子和共价结合，包括氢键合。在某些情况中，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。典型的非限制性方法包括在高于环境温度下将化合物溶解于需要量的需要的溶剂中(有机物或水或者其混合物)，以足以形成结晶的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术例如红外光谱可以证实作为溶剂化物(或水合物)的结晶中溶剂(或水)的存在。术语“前药”表示在体内转化生成具有式I所示结构的化合物或其药学可接受的盐的物质。转化可以通过各种机制(例如，通过代谢或化学处理)，例如通过在血液中水解发生。除非其他说明，本专利技术提供的如式I所示化合物的所有药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、单晶或多晶型物都属于本专利技术的范围。本专利技术的式I所示化合物优选以水合物、更优选以一水合物的形式存在，其中水含量约为4.3～4.5重量％。本专利技术制备如式I所示化合物、药学上可接受的盐、水合物、单晶或多晶型物中所用到的各个化合物可以按照本专利技术提供的制备方法制备获得，但并不仅限于本专利技术提供的制备方法。各种形式的前药衍生物的实例可参见以下的现有技术文献：“前药的设计和应用”，编辑H.Bundgaard，第113-191页(1991年)；“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,”编辑T.Higuchi和W.Stella，A.C.S.SymposiumSeries的第14卷，和“BioreversibleCarriersinDrugDesign”编辑EdwardB.Roche，AmericanPharmaceu本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具备式I所示结构的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐、前药、其溶剂化物或其水合物，

【技术特征摘要】
2017.05.05 CN 20171031100641.一种具备式I所示结构的化合物或其衍生物，所述衍生物为其药学上可接受的盐、前药、其溶剂化物或其水合物，其中，R1、R2各自独立地为氢或氘，且至少含有一个氘。2.根据权利要求1所述的化合物或其衍生物，其中，所述氘的个数为2～5个。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其衍生物，其中，包括如下的化合物：4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其衍生物，其中，所述化合物为水合物，优选为一水合物。5.根据权利要求4所述的化合物或其衍生物，其中，所述水合物包括：6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其衍生物，其中，所述化合物为单晶或多晶型物。7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其衍生物，其中，所述化合物为钠依赖型葡萄糖转运...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈兴海，奥玛·派克，黄求理，彭伟，帕旺·佩特鲁，谢锦荣，
申请(专利权)人：镇江圣安医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32