一种托法替布关键中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种化学名为(3R,4R)‑甲基‑(4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑(7H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)胺、CAS号为477600‑74‑1的托法替布中间体的制备方法。本方法以甲酸铵或水合肼等作为供氢体，在氢氧化钯/碳等钯催化剂催化下，在醇中脱去2‑氯‑4‑{(甲基)[( 3R,4R) ‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基]氨基}‑7H‑吡咯并［2,3‑d］嘧啶的苄基和氯而生成该中间体。本方法不需使用高压釜，具有反应条件温和、安全性较高、反应速率快、工艺副产物少、操作简便、产能较高的优点，并有效的解决了制备过程杂质较多的问题，有利于工业化生产。

Preparation of a key intermediate for tufa's cloth

The present invention discloses a preparation method of a tropoteb intermediate named (3R, 4R) methyl(4_methyl_piperidine_3-yl) (7H_pyridino [2,3_d] pyrimidine_4-yl) amine and CAS number 47769;74_1. In this method, ammonium formate or hydrazine hydrate were used as hydrogen donors, and palladium hydroxide / carbon catalysts were used to remove 2 (methyl) [(3R, 4R) 1 benzyl H The method has the advantages of mild reaction conditions, high safety, fast reaction rate, fewer by-products, simple operation and high productivity, and can effectively solve the problem of more impurities in the preparation process, which is conducive to industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布关键中间体的制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种合成托法替布的中间体的制备方法。
技术介绍
托法替布（Tofacitinib）是由辉瑞公司开发的一种Janus激酶（JAK）抑制剂，可用于治疗对甲氨蝶呤（MTX）应答不佳或不能耐受的中至重度类风湿关节炎成年患者。其制剂所用原料药为托法替布的枸橼酸盐。国内已有原研企业的枸橼酸托法替布片上市。枸橼酸托法替布（Tofacitinibcitrate）化学名为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基］哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈-枸橼酸盐，结构式如下式所示。在托法替布合成过程中，(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺是一个关键中间体，具有下式所示结构，CAS号为477600-74-1。原研企业辉瑞公司的专利CN200680027901.3“吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法”公开了一种托法替布及其中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺的制备方法：顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶盐酸盐经L-二对甲苯甲酰酒石酸(L-DTTA)拆分得到(3R,4R)-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶-L-二对甲苯甲酰酒石酸盐（化合物2，酒石酸盐），再与2,4-二氯-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物1）发生亲核取代反应得到2-氯-4-{(甲基)[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物3），继而在钯炭[Pd(OH)2/C]催化下与氢气反应，脱掉苄基和氯，生成上述关键中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4）。其后，该中间体与氰乙酸乙酯发生亲核反应生成托法替布，再与枸橼酸成盐即得到枸橼酸托法替布。该路线制备中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4）在钯炭催化下以氢气为供氢体来脱掉苄基和氯，需使用高压釜，反应周期长，操作繁琐，且安全风险较高，产能也受限，不利于工业化生产。在上述制备过程中产生的主要杂质除化合物3外还有杂质Ⅰ，杂质Ⅰ结构式如下所示。由该路线制备托法替布关键中间体化合物4，杂质Ⅰ残留较大，超过0.1%（根据ICH要求，超过0.1%的单杂需进行毒理研究），且该杂质后续难以清除，影响终产品枸橼酸托法替布的纯度。
技术实现思路
本专利技术提供了一种合成托法替布的关键中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺的制备方法。该方法可克服现有方法的反应周期长、操作繁琐、安全风险较高、产能较低的缺陷，同时有效地解决了制备过程杂质较多的问题，将杂质Ⅰ控制在0.1%以下。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：在上述制备路线的基础上，改进了2-氯-4-{(甲基)[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物3）脱去苄基和氯生成关键中间体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4）的方法，将供氢体由氢气替换为甲酸铵或水合肼，在醇中反应。本专利技术的具体方案内容如下所示。本工艺路线以2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（化合物1）和（3R，4R)-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶（盐）（化合物2）为起始物料，反应生成2-氯-4-{(甲基)[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶（化合物3），化合物3与甲酸铵、Pd(OH)2/C、乙酸在乙醇（或甲醇）中反应，脱去苄基和氯生成(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺（化合物4），即本专利所述合成托法替布的关键中间体。合成路线如下式所示。在本专利技术的一些实施方案中，使用了水合肼作为化合物3脱苄基和氯生成化合物4的供氢体。在上述方法中，步骤一的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，优选碳酸钾；溶剂为水；反应温度90-102℃，优选98-102℃。在上述方法中，步骤二的催化剂为5-20%氢氧化钯/碳、5-20%钯炭，优选20%氢氧化钯/碳；还原剂为甲酸铵、水合肼等，优选甲酸铵；溶剂为乙醇、甲醇；反应温度为50-75℃，优选70℃。采用本专利技术所述方法可同时脱去化合物3的苄基和氯，反应在普通反应釜中进行，无需高压釜。采用本专利技术所述方法制备托法替布中间体（化合物4），杂质Ⅰ可控制在0.1%以下，根据ICH要求，无需对杂质Ⅰ进行毒理研究。本专利技术的意义在于：与原有制备方法相比，本方法不需使用高压釜，具有反应条件温和、安全性较高、反应速率快，工艺副产物少等优点，同时解决了高压釜加氢反应操作繁琐、产能受限的问题，并有效的解决了制备过程杂质较多的问题，有利于工业化生产。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步说明。实施例1。将(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐234g(0.79mol),纯化水3000ml加入到5L反应瓶中，搅拌加入碳酸钾177g(1.61mol),,再加入2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶150g(0.79mol),升温至9998-102℃搅拌反应，反应10h后降温至20-25摄氏度下，搅拌4h,过滤，用纯化水750ml洗涤，60-65℃鼓风干燥得到类白色固体((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺276.1g,收率93.6%。将上一步产物((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺325g（0.74mol）和乙醇3300ml，甲酸铵118.25g(1.87mol)，乙酸112.75g(1.86mol)混合加入5L反应瓶中，加入20%Pd(OH)2/C41.25g,搅拌升温至70-75℃，反应2h,然后降温至60℃抽滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷2345ml，纯化水1052ml,氨水455g,搅拌，分液后，水相用二氯甲烷2200ml萃取一遍，合并有机相，饱和食盐水1009ml洗涤一遍，减压浓缩，得到油状物加入乙酸乙酯1650ml,升温至50-55℃搅拌1h,再降温至0-10℃搅拌2h后抽滤，所得固体于50-55℃真空干燥，得到白色固体(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺136.21g。收率74.7%，纯度97.88%；化合物3、杂质Ⅰ均未检出。实施例2。((3R,4R)-1-苄基-4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(2氯-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺的制备过程同实施例1。将上一步产物325g（0.74mol）和乙醇3300ml，水合肼68.05g(1.11mol)，乙酸112.75g(1.86mol)混合加入5L反应瓶中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式4所示的化学名为(3R,4R)‑甲基‑(4‑甲基‑哌啶‑3‑基)‑(7H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)胺、CAS号为477600‑74‑1的托法替布中间体的制备方法，其特征为：由式3所示的2‑氯‑4‑{(甲基)[( 3R,4R) ‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基]氨基}‑7H‑吡咯并［2,3‑d］嘧啶在钯催化剂催化下在醇中反应脱去苄基和氯而生成该中间体，所用给氢体为甲酸铵或水合肼。

【技术特征摘要】
1.一种如式4所示的化学名为(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺、CAS号为477600-74-1的托法替布中间体的制备方法，其特征为：由式3所示的2-氯-4-{(甲基)[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]氨基}-7H-吡咯并［2,3-d］嘧啶在钯催化剂催化下在醇中反应脱去苄基和氯而生成该中...

【专利技术属性】
技术研发人员：王衡新，曾伟强，程雪清，
申请(专利权)人：湖南天地恒一制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43