2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种2‑吗啉酮盐及其制备方法、2‑吗啉酮的制备方法，属于药物中间体的合成技术领域。该2‑吗啉酮盐的制备方法，包括如下步骤：将带氨基保护基团的N‑(2‑羟乙基)甘氨酸、催化剂在回流溶剂中加热回流反应，制得带氨基保护基团的2‑吗啉酮；所述催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸；将带氨基保护基团的2‑吗啉酮进行酸化脱除保护基得到2‑吗啉酮盐。2‑吗啉酮是将2‑吗啉酮盐在溶剂中与碱反应得到。本发明专利技术的2‑吗啉酮盐和2‑吗啉酮的制备方法中，使用原料便宜易得，合成路线短，所有反应中间体和最终产品都不需要柱色谱纯化。该方法成本低廉，效率高，得到的产品纯度高。

2- morpholone salt, preparation method and preparation method of 2- morpholone

The invention relates to a 2-morpholinone salt and a preparation method thereof, and a preparation method of 2-morpholinone, belonging to the technical field of synthesis of pharmaceutical intermediates. The preparation method of the 2 morpholinone salt comprises the following steps: heating and refluxing the N(2_hydroxyethyl) glycine with amino protection group and the catalyst in reflux solvent to produce 2 morpholinone with amino protection group; the catalyst is p-toluene sulfonic acid or concentrated sulfuric acid; and 2 morpholinone with amino protection group is prepared. After removing the protective base by acidification, 2 - morpholone salt was obtained. 2 - morpholone is the reaction of 2 - morpholone salt with alkali in solvent. In the preparation method of 2_morpholinone salts and 2_morpholinone salts of the invention, the raw materials are cheap and easy to obtain, the synthetic route is short, and all reaction intermediates and final products need not be purified by column chromatography. The method is cheap and efficient, and the purity of the product is high.

【技术实现步骤摘要】
2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法
本专利技术涉及一种2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法，属于药物中间体的合成

技术介绍
2-吗啉酮为无色油状液体，分子式为C4H7NO2，分子量为101.05。其盐酸盐为结晶性白色粉末，分子式为C4H8ClNO2，分子量为137.02。现有技术中，2-吗啉酮作为一种重要的医药中间体，主要用于喹唑啉类药物的合成，该类药物主要用于治疗癌症。现有技术中，2-吗啉酮的合成过程一般较为复杂，而且原料成本较高，收率较低，不利于大规模生产。如《Oxidant-FreeConversionofCyclicAminestoLactamsandH2UsingWaterAstheOxygenAtomSource》(JACS，JuliaR等，2014.2)公开了一种2-吗啉酮的合成过程，该方法中合成2-吗啉酮时，反应过程复杂，效率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种反应过程简单的2-吗啉酮盐的制备方法及由该方法制得的2-吗啉酮盐。本专利技术的目的还在于提供一种2-吗啉酮的制备方法。为实现上述目的，本专利技术的2-吗啉酮盐的制备方法的技术方案是：方案1：一种2-吗啉酮盐的制备方法，包括如下步骤：1)将带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸、催化剂在回流溶剂中加热回流反应，制得带氨基保护基团的2-吗啉酮；所述催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸；2)将带氨基保护基团的2-吗啉酮进行酸化脱除保护基得到2-吗啉酮盐。本专利技术的2-吗啉酮盐的制备方法中，通过将带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸(即羟乙基氨基乙酸)在催化剂的作用下回流反应，制得带保护基团的2-吗啉酮，然后再制备2-吗啉酮盐或者2-吗啉酮，使用原料便宜易得，合成路线短，所有反应中间体和最终产品都不需要柱色谱纯化。该方法成本低廉，效率高，得到的产品纯度高。方案2：在方案1的基础上，2-吗啉酮盐的制备方法中：步骤1)中带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸、催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1。方案3：在方案1的基础上，步骤1)中加热回流反应的反应时间为4-6h。加热回流的温度为80-140℃。加热回流过程中进行搅拌。回流溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的一种或者几种。所述苯、甲苯、二甲苯分别为无水苯、无水甲苯、无水二甲苯。方案4：在方案1的基础上，所述回流溶剂的用量为：每1g的带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸对应5-10mL的回流溶剂。方案5：在方案1的基础上，加热回流带水。冷却至室温。冷却后将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。洗涤后有机相直接蒸干得粗品，将粗品用正己烷重结晶后得纯品。方案1中，步骤2)中带氨基保护基团的2-吗啉酮进行酸化脱除保护基可以采取下面两种方案：方案6：在方案1的基础上，步骤2)中带氨基保护基团的2-吗啉酮进行酸化脱除保护基包括如下步骤：将带氨基保护基团的2-吗啉酮与酸溶液混合，进行催化加氢还原反应。方案6中的氨基保护基团一般为Bn或Cbz保护基团。在方案6的基础上，优选的，步骤2)中所述带氨基保护基团的2-吗啉酮与酸溶液的用量比为：每1g的带氨基保护基团的2-吗啉酮对应3-20mL的酸溶液。所述酸溶液的质量浓度为5-10％。在方案6的基础上，优选的，步骤2)中所述催化加氢反应采用的催化剂为Pd-C催化剂。优选的，步骤2)中所述催化剂占带氨基保护基团的2-吗啉酮的质量分数为3％-10％。在方案6的基础上，优选的，步骤2)中所述酸溶液包括酸性物质和溶剂，所述酸性物质为氯化氢(HCl)、甲酸(HCOOH)、乙酸(CH3COOH)、三氟乙酸(CF3COOH)中的一种；所述溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、1,4-二氧六环中的任意一种或者几种的组合。优选的，步骤2)中所述酸溶液中酸性物质的质量分数为5％-10％。在方案6的基础上，优选的，步骤2)中所述催化加氢还原反应的温度为20-80℃。所述催化加氢还原反应在1大气压下进行。催化加氢还原反应后冷却至室温。冷却后进行过滤。过滤的目的主要是除去Pd-C催化剂。过滤后将滤液浓缩至干，得到的白色固体即为2-吗啉酮盐。方案7：在方案1的基础上，步骤2)中带氨基保护基团的2-吗啉酮进行酸化脱除保护基包括如下步骤：将带氨基保护基团的2-吗啉酮在溶剂中与氯化氢或三氟乙酸反应。方案7中的氨基保护基团一般为Boc保护基团。在方案7的基础上，优选的，所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇或四氢呋喃。通入氯化氢至反应完全。反应完全的判断可以采用TLC或者GC检测来控制。在方案7的基础上，优选的，2-吗啉酮在溶剂中与氯化氢或三氟乙酸反应完全后减压蒸去溶剂至干，即得2-吗啉酮盐。在方案7的基础上，优选的，带氨基保护基团的2-吗啉酮在溶剂中与氯化氢或三氟乙酸反应时，带氨基保护基团的2-吗啉酮与溶剂的用量比为：每1g带氨基保护基团的2-吗啉酮对应使用3-20mL的溶剂。方案8：在方案1的基础上，步骤1)中的带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法包括：将N-(2-羟乙基)甘氨酸、氨基保护剂、碱在溶剂中混合反应，制得带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸。方案9：在方案8的基础上，上述带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法中，所述氨基保护剂为二碳酸叔丁酯、苄溴、三苯基氯甲烷或者氯甲酸苄酯。将N-(2-羟乙基)甘氨酸、氨基保护剂、碱在溶剂中混合反应的反应时间为4-8h。所述N-(2-羟乙基)甘氨酸、氨基保护剂的摩尔比为1：0.8-2。方案10：在方案8的基础上，上述带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法中，所述碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺中的一种。所述溶剂为水、二氧六环、四氢呋喃中的至少一种。优选的，所述溶剂为水与二氧六环。所述水与二氧六环的体积比为0.8-1.5:2-15。方案11：在方案8的基础上，上述带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法中，将N-(2-羟乙基)甘氨酸、氨基保护剂、碱在溶剂中混合反应时进行搅拌。方案12：在方案8的基础上，N-(2-羟乙基)甘氨酸与碱的摩尔比为1：0.5-1.5。方案13：在方案8的基础上，上述带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法中，将N-(2-羟乙基)甘氨酸、氨基保护剂、碱在溶剂中混合反应时，所述溶剂的用量为1g的N-(2-羟乙基)甘氨酸对应5-15mL的溶剂。方案14：在方案8的基础上，上述带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法中，反应后调节混合液的pH为2-4。方案15：在方案14的基础上，上述带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法中，调节pH采用酸性物质。酸性物质为无机酸或者无机酸性盐。所述无机酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种。所述无机酸性盐为硫酸氢钠、硫酸氢钾中的一种。方案16：在方案14的基础上，上述带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法中，调节pH后用萃取剂萃取。萃取剂为乙酸乙酯。萃取次数为3次。每次萃取后进行分离，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤。洗涤后有机相浓缩至干即得。方案17：在方案1的基础上，上述N-(2-羟乙基)甘氨酸的制备方法，包括如下步骤：将乙醛酸与乙醇胺进行加氢还原反应，即得。方案18：在方案17的基础上，所述加氢还原反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑吗啉酮盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将带氨基保护基团的N‑(2‑羟乙基)甘氨酸、催化剂在回流溶剂中加热回流反应，制得带氨基保护基团的2‑吗啉酮；所述催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸；2)将带氨基保护基团的2‑吗啉酮进行酸化脱除保护基得到2‑吗啉酮盐。

【技术特征摘要】
1.一种2-吗啉酮盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸、催化剂在回流溶剂中加热回流反应，制得带氨基保护基团的2-吗啉酮；所述催化剂为对甲苯磺酸或浓硫酸；2)将带氨基保护基团的2-吗啉酮进行酸化脱除保护基得到2-吗啉酮盐。2.根据权利要求1所述的2-吗啉酮盐的制备方法，其特征在于，步骤1)中带氨基保护基团的N-(2-羟乙基)甘氨酸、对甲苯磺酸的摩尔比为1：0.01-0.1。3.根据权利要求1所述的2-吗啉酮盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中带氨基保护基团的2-吗啉酮进行酸化脱除保护基包括如下步骤：将带氨基保护基团的2-吗啉酮与酸溶液混合，进行催化加氢还原反应。4.根据权利要求3所述的2-吗啉酮盐的制备方法，其特征在于，所述酸溶液包括酸性物质和溶剂，所述酸性物质为HCl、CF3COOH、HCOOH、CH3COOH中的一种；所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、1,4-二氧六环中的任意一种或者几种的组合。5.根据权利要求1所述的2-吗啉酮盐的制备方法，其特征在于，步骤2)中带氨基保护基团的2-吗啉酮进行酸化脱除...

【专利技术属性】
技术研发人员：王胜强，李洋，王妍芳，胡鹏，裴青蓝，
申请(专利权)人：黄淮学院，
类型：发明
国别省市：河南,41