通过流体动力学空化制备抗毒蕈碱化合物的微粉化颗粒的方法技术

本发明专利技术涉及用于通过流体动力学空化制备格隆铵盐的结晶微粉化颗粒的方法。得到的药物颗粒在储存时在附聚和/或聚集方面是物理学稳定的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过流体动力学空化制备抗毒蕈碱化合物的微粉化颗粒的方法专利
本专利技术涉及通过流体动力学空化制备抗毒蕈碱药物的结晶颗粒的方法。这些结晶颗粒的大小可以通过工艺参数控制，且范围在0.5至15微米之间。所述颗粒适用于制备用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的药物制剂。专利技术背景已知具有抗毒蕈碱活性的水溶性季铵化合物在储存期间倾向于附聚；这归因于相邻颗粒之间的晶体桥的形成，这是由于微粉化后吸收水分和随后由高能微粉化过程产生的表面无定形内容物的重结晶导致的。该问题特别影响药物的物理稳定性及其随后在制剂中的性能。格隆铵(Glycopyrronium)是一种抗毒蕈碱药物，多年来以溴化物盐形式商购。格隆溴铵具有两个手性中心，其相当于包含2对非对映异构体的四种异构形式，即(3S,2'R)-，(3R,2'S)-，(3R,2'R)-和(3S,2'S)-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物。可商购的格隆溴铵由纯化的“苏型”非对映异构体(3R,2'S)和(3S,2'R)组成，并且在下文中表示为外消旋-格隆溴铵。然而，与其它抗毒蕈碱药类似，格隆铵盐具有显著的稳定性问题，特别是在通过研磨的常规微粉化过程之后立即存在。事实上，一旦微粉化，格隆溴铵具有很强的聚集和/或附聚倾向，这严重阻碍了下游药物加工，特别是对于制备通过吸入施用能够递送良好可吸入分数的干粉制剂而言。已经提出了各种方法以改变药物的某些物理化学性质。然而，这些方法中的许多涉及使用溶剂，这些溶剂倾向于引起局部溶剂化过程，这反过来导致在干燥或储存期间颗粒生长和/或不可逆的聚集和附聚。此外，众所周知，目前现有技术的高能物理加工方法，例如空气喷射研磨、干粉球磨或高压均化会导致药物结晶度的部分损失。这些微粉化材料通常在高温下进行微粉化后长时间调节，以调节任何过程诱导的结构无序和/或无定形含量。鉴于这些考虑，提供一种制备格隆铵盐晶体颗粒的方法是非常有利的，所述格隆铵盐晶体颗粒是物理学稳定的，具有适于通过吸入递送的窄粒度。本专利技术的方法解决了该问题。专利技术概述在第一方面，本专利技术涉及制备格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化结晶颗粒的方法，所述方法包括以下步骤：(a)在控制流流体动力学空化装置的第一室内,将包含溶于选自1-丁醇、2-丙醇及其与乙醇的混合物的溶剂中的格隆铵的药学上可接受的盐和一种或多种表面活性剂的溶液物流F1与一种或多种选自乙醚、正庚烷和甲基叔丁基醚(MTBE)及其混合物的抗溶剂物流F2混合；(b)通过局部收缩流动处理混合物流F1和F2以产生控制流流体动力学空化，由此导致成核和直接产生格隆铵盐的纳米晶体；(c)将混合物流转移到所述控制流空化装置的第二室中，并进一步处理所述混合物流等于或小于10毫秒的时间；(d)将得到的物流收集在包含10:90v/v至40:60v/v比例的正庚烷和MTBE的混合物的接收器中，以使所述纳米颗粒汇集；(e)干燥颗粒以硬化所述汇集的颗粒；(f)除去表面活性剂；和(g)进一步干燥得到的微粉化颗粒。优选地，表面活性剂选自卵磷脂，非离子表面活性剂如和基于糖的表面活性剂如蔗糖硬脂酸酯和蔗糖十六酸酯及其任意比例的混合物。在第二方面，本专利技术涉及制备吸入用制剂的方法，所述方法包括将上述微粉化颗粒与一种或多种推进剂或载体混合的步骤。在第三方面，本专利技术涉及一种吸入用加压制剂，其包含通过所要求保护的方法获得的格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化颗粒，其悬浮在加压液化的推进剂中。在第四方面，本专利技术涉及装填有上述制剂的加压定量吸入器(pMDI)。在第五方面，本专利技术涉及一种干粉制剂，其包含通过所要求保护的方法获得的格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化颗粒与生理学上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒。在第六方面，本专利技术涉及一种装填有上述制剂的干粉吸入器。定义术语“控制流流体动力学空化装置”是指适合于生产有机材料微粒的任何装置。所述装置在本领域中是已知的。空化是在液体物流中形成气泡和空腔，这是由液体流中的局部压降引起的。J.Find等人(JournalofMaterialsResearch，第16卷，第12期，2001年12月)的标题为“Hydrodynamiccavitationasatooltocontrolmacro-，micro-andnano-propertiesofinorganicmaterials”的论文涉及生产固态材料的流体动力学空化。术语“微粉化”是指降低固体材料颗粒的平均直径的过程。通常，当生产的颗粒直径仅为几微米时，使用术语微粉化。传统的微粉化技术基于使用摩擦来减小粒度。这类方法包括研磨和磨碎。由于碰撞和撞击，也可能发生粒度的减小。动词“聚集”意味着汇集或合并在一起。新鲜微粉化的药物倾向于采用细粉末的形式，随着时间的推移其倾向于自发地聚结以形成药物的聚集体。这些聚集体类似于细小乃至粗糙的粉末。动词“附聚”意味着形成颗粒团或颗粒簇，特别是在水分存在下。微粉化药物的附聚体在储存时，特别是在水分存在下，倾向于形成粗粉末、块乃至基本上单一的药物团。制剂中药物附聚体的存在可以根据已知方法通过装备有显微镜的近红外分光光度计来检测。术语“物理学稳定的”是指在储存时，没有药物颗粒的颗粒生长和/或附聚的证据。药物颗粒的大小及它们的附聚可根据已知方法确定。可以使用的一种具体装置是新帕泰克干分散粒度分析仪(SympatecDryDispersionSizeAnalyzer)。术语“化学稳定的”是指一种药物，其在储存时符合EMEA指南CPMP/QWP/122/02中关于“现有活性物质和相关成品的稳定性测试(StabilityTestingofExistingActiveSubstancesandRelatedFinishedProducts)”的要求。术语“抗溶剂”是指对药物几乎没有溶剂化能力或没有溶剂化能力的液体。根据已知方法测定的药物在抗溶剂中的溶解度应小于约1mg/ml。优选地，药物的溶解度应小于约100μg/ml。更优选地，药物的溶解度应小于约10μg/ml。术语“与水不混溶”是指小于100ppm，且优选小于10ppm的水可以溶解在抗溶剂中。残留水的量可根据已知方法如卡尔-费歇尔(Karl-Fischer)方法测定。术语“调节”是指将粉末暴露于温度和相对湿度受控条件的组合。“粒度”是颗粒直径的高斯分布。所述粒度可通过使用适合的已知仪器(如马尔文(Malvern)或新帕泰克装置)通过激光衍射测量体积直径来量化。体积直径(VD)通过颗粒的密度(推定颗粒的尺寸独立密度)与质量直径(MD)相关。粒度以体积直径表示，粒度分布以d(v0.5)表示，其相应于50体积％的颗粒的直径，并且也以d(v0.9)和d(v0.1)表示，其分别表示样品的90％的颗粒和10％的颗粒具有更低的体积直径的值。在气雾化时，粒度表示为质量空气动力学直径(MAD)，且粒度分布表示为质量中值空气动力学直径(MMAD)。MAD表示悬浮在空气物流中的颗粒被运输的能力。MMAD相应于50重量％颗粒的质量空气动力学直径。术语“良好流动性”是指在制备过程中易于处理并且能够确保精确和可再现地递送治疗有效剂量的制剂。流动特性可以通过不同的测试来评估，如静止角，卡尔(Carr's)指数，豪斯纳比(Hausne本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化颗粒的方法，所述方法包括下列步骤：(a)在控制流流体动力学空化装置的第一室内,将包含溶于选自1‑丁醇、2‑丙醇及其与乙醇的混合物的溶剂中的格隆铵的药学上可接受的盐和一种或多种表面活性剂的溶液物流F1与一种或多种选自乙醚、正庚烷和甲基叔丁基醚(MTBE)及其混合物的抗溶剂物流F2混合；(b)通过局部收缩流动处理混合物流F1和F2以产生控制流流体动力学空化，由此导致成核和直接产生格隆铵的盐的纳米晶体；(c)将混合物流F1和F2转移到所述控制流空化装置的第二室中，并进一步处理所述混合物流少于10毫秒的时间；(d)将得到的物流收集在包含10:90v/v‑40:60v/v比例的正庚烷和MTBE的混合物的接收器中，使得所述纳米颗粒汇集；(e)干燥颗粒以硬化所述汇集的颗粒；(f)除去所述表面活性剂；和(g)进一步干燥得到的微粉化颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于制备格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化颗粒的方法，所述方法包括下列步骤：(a)在控制流流体动力学空化装置的第一室内,将包含溶于选自1-丁醇、2-丙醇及其与乙醇的混合物的溶剂中的格隆铵的药学上可接受的盐和一种或多种表面活性剂的溶液物流F1与一种或多种选自乙醚、正庚烷和甲基叔丁基醚(MTBE)及其混合物的抗溶剂物流F2混合；(b)通过局部收缩流动处理混合物流F1和F2以产生控制流流体动力学空化，由此导致成核和直接产生格隆铵的盐的纳米晶体；(c)将混合物流F1和F2转移到所述控制流空化装置的第二室中，并进一步处理所述混合物流少于10毫秒的时间；(d)将得到的物流收集在包含10:90v/v-40:60v/v比例的正庚烷和MTBE的混合物的接收器中，使得所述纳米颗粒汇集；(e)干燥颗粒以硬化所述汇集的颗粒；(f)除去所述表面活性剂；和(g)进一步干燥得到的微粉化颗粒。2.权利要求1的方法，其中格隆铵的药学上可接受的盐是溴化物盐。3.权利要求1或2的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·达万佐，B·E·纳尔，T·J·罗斯，M·苗扎，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT