亚麻酸锌的制备及其在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用制造技术

亚麻酸锌的制备及其在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用，用无菌水溶解氯化锌，用反应釜将氯化锌溶液加热活化后自然冷却至室温；1‑乙基‑3‑（3‑二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、N‑羟基硫代琥珀酰亚胺和亚麻酸溶于EMS溶剂，在氮气中活化；活化的氯化锌和活化的亚麻酸加热反应，反应完毕后静置冷却；用透析袋在纯水中透析，至纯水澄清透明；用真空冷冻干燥器干燥，即获得亚麻酸锌。本发明专利技术成功制备亚麻酸锌，产率高，且亚麻酸锌抑制幽门螺杆菌效果优良。

Preparation of zinc linolenic acid and its application in the preparation of anti Helicobacter pylori drugs

The preparation of zinc linolenate and its application in the preparation of anti-Helicobacter pylori drugs were studied. Zinc chloride was dissolved in aseptic water and then heated and activated in a reaction kettle and then naturally cooled to room temperature. MS solvent is activated in nitrogen; activated zinc chloride and activated linolenic acid are heated and cooled after the reaction is completed; dialyzed in pure water with dialysis bag until the water is clear and transparent; dried in vacuum freeze dryer, zinc linolenate is obtained. Zinc linolenate is successfully prepared with high yield, and zinc linolenate inhibits Helicobacter pylori.

【技术实现步骤摘要】
亚麻酸锌的制备及其在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种亚麻酸锌的制备及其在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用。
技术介绍
幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)是一种革兰氏阴性菌，螺旋形、微需氧，生长条件要求苛刻。研究显示，Hp感染能导致急、慢性胃炎和胃、十二指肠溃疡及淋巴增生性胃淋巴瘤等疾病,并与胃癌和肠道外的肝癌、糖尿病等发病有关。1994年，世界卫生组织将Hp归为I类致癌因子，它在胃癌发生发展中起主导作用。目前，Hp感染的治疗方案是三联或四联疗法，即同时服用质子泵抑制剂(奥美拉唑等)加两种抗生素(克拉霉素，阿莫西林、四环素、甲硝唑等选二种)或铋剂(枸橼酸铋钾等)加质子泵抑制剂(奥美拉唑等)再加两种抗生素(克拉霉素，阿莫西林、四环素、甲硝唑等选二种)。但随着抗生素的长期使用，Hp对抗生素产生不同程度的耐药，导致三联或四联疗法的根治失败。2017世卫组织发布12种重点病原体急需新型抗生素进行治疗，其中克拉霉素耐药幽门螺旋杆菌就是其中一种。因此，寻找具有高效、安全的抗Hp新药物已经成为一个非常重要和迫切的任务。
技术实现思路
解决的技术问题：本专利技术提供一种亚麻酸锌的制备及其在制备抗幽门螺杆菌药物中的应用，制得的亚麻酸锌对耐药性和敏感性幽门螺杆菌均有较好的抑制作用。技术方案：一种亚麻酸锌的制备方法，步骤为：第一步，活化氯化锌：用无菌水溶解氯化锌，用反应釜将氯化锌溶液在150-170℃中反应30～60min，自然冷却至室温；第二步，活化亚麻酸：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)和亚麻酸按照摩尔比(2-4):(2-4):1溶于EMS溶剂，在氮气中活化30min；第三步，络合反应：第一步活化的氯化锌和第二步活化的亚麻酸按照摩尔比1:(1.8～2)在温度70～80℃中反应2～3h，反应完毕后静置6-12h；第四步，透析过滤：用透析袋在纯水中透析12-14h，至纯水澄清透明；第五步，冷冻干燥：用真空冷冻干燥器干燥48～72h，即获得亚麻酸锌。优选的，上述氯化锌的水溶液浓度为1mol/L。优选的，上述1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)和亚麻酸按照摩尔比为4:4:1。优选的，上述活化的氯化锌和活化的亚麻酸的摩尔比为1:1.8。亚麻酸锌在制备抑制幽门螺杆菌的生长药物中的应用。亚麻酸锌在制备治疗耐药性或敏感性幽门螺杆菌感染导致的急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡药物中的应用。有益效果：本专利技术成功制备亚麻酸锌，产率高；其次，本专利技术增添了亚麻酸锌的新用途，可以用于抑制幽门螺杆菌的生长；第三，本专利技术制备的亚麻酸锌可用于治疗耐药性或敏感性幽门螺杆菌感染导致的急、慢性胃炎、胃、十二脂肠溃疡等疾病，而且其作用特异性高、毒副作用小、不易产生耐药，有效缓解幽门螺杆菌耐药性问题。附图说明图1为亚麻酸锌傅里叶红外光谱。A为亚麻酸，B为氯化锌，C为亚麻酸锌。图2为亚麻酸锌在小鼠体内对幽门螺杆菌的抑制作用；A.幽门螺杆菌感染小鼠构建急性胃炎动物模型和药物治疗示意图；B.各治疗组治疗后幽门螺杆菌在小鼠胃粘膜定植。图3为亚麻酸锌对小鼠胃粘膜炎症的修复作用，其中A为正常小鼠的胃粘膜HE染色图，×100；F为正常小鼠的胃粘膜TUNEL染色图，×100；B为感染BHK159菌株用PBS治疗的小鼠胃粘膜HE染色图，×100；G为感染BHK159菌株用PBS治疗的小鼠胃粘膜TUNEL染色图，×100；C为感染BHK159菌株用奥美拉唑和亚麻酸锌联合治疗的小鼠胃粘膜HE染色图，×100；H为感染BHK159菌株用奥美拉唑和亚麻酸锌联合治疗的小鼠胃粘膜TUNEL染色图，×100；D为感染BHK159菌株用奥美拉唑和阿莫西林及克拉霉素三联治疗的小鼠胃粘膜HE染色图，×100；I为感染BHK159菌株用奥美拉唑和阿莫西林及克拉霉素三联治疗的小鼠胃粘膜TUNEL染色图，×100；E为感染BHK159菌株单独用亚麻酸锌联合治疗的小鼠胃粘膜HE染色图，×100；J为感染BHK159菌株单独用亚麻酸锌联合治疗的小鼠胃粘膜TUNEL染色图，×100。图4为亚麻酸锌体外对Ges-1、AGS细胞毒性检测。图5为亚麻酸锌体内10倍治疗量对小鼠胃、肝、肾、脾粘膜细胞的损伤情况；其中A、C、E、G分别为正常小鼠的胃、肝、脾、肾组织的HE染色，×100；B、D、F、H分别为灌服10倍亚麻酸锌治疗剂量的小鼠胃、肝、脾、肾组织的HE染色，×100。图6为亚麻酸锌10倍治疗量对小鼠体重的影响。具体实施方式实施例1第一步：活化氯化锌：在反应釜中用无菌水10mL溶解氯化锌1.36g(1mol/L)，将反应釜放进烘干箱中加热160℃，反应30min，自然冷却至室温。第二步：活化亚麻酸：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)766mg、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)460mg和α-亚麻酸(α-LLA)560mg溶于5mLEMS溶剂，在通氮气中搅拌混匀活化30min。第三步：络合反应：在反应釜中加活化好的氯化锌1mL(136mg或1mM)和亚麻酸5mL(560mg或2mM)，补无菌水4mL，液体共10mL，在加热型磁力搅拌器上混匀，控制温度60℃，反应3h.反应完毕后静置冷却过夜。第四步：透析洗涤：把络合反应液装进透析袋(RC膜，1KD，38mm)，用1L去离子水透析12h，中间换4次去离子水，把未结合的锌离子等杂质透析过滤，直至去离子水清澈透明。第五步：冷冻干燥：把透析好的反应液装进玻璃螺口样品瓶，用真空冷冻干燥器，-45℃、0.02mBar干燥，干燥72h，即获得亚麻酸锌，产率77.2％。实施例2第一步：活化氯化锌：在反应釜中用无菌水10mL溶解氯化锌1.36g(1mol/L)，将反应釜放进烘干箱中加热165℃，反应30min，自然冷却。第二步：活化亚麻酸：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)766mg、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)460mg和α-亚麻酸(α-LLA)560mg溶于5mLEMS溶剂，在通氮气中搅拌混匀活化30min。第三步：络合反应：在反应釜中加活化好的氯化锌1mL(136mg或1mM)和亚麻酸4.5mL(504mg或1.8mM)，补无菌水4.5mL，液体共10mL，在加热型磁力搅拌器上混匀，控制温度70℃，反应3h.反应完毕后静置冷却过夜。第四步：透析洗涤：把络合反应液装进透析袋(RC膜，1KD，38mm)，用1L去离子水透析12h，中间换4次去离子水，把未结合的锌离子等杂质透析过滤，直至去离子水清澈透明。第五步：冷冻干燥：把透析好的反应液装进玻璃螺口样品瓶，用真空冷冻干燥器，-45℃、0.02mBar干燥，干燥72h，即获得亚麻酸锌，产率为79.4％。实施例3第一步：活化氯化锌：在反应釜中用无菌水10mL溶解氯化锌1.36g(1mol/L)，将反应釜放进烘干箱中加热170℃，反应30min，自然冷却。第二步：活化亚麻酸：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)766mg、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)460mg和α-亚麻酸(α-LLA本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种亚麻酸锌的制备方法，其特征在于步骤为：第一步，活化氯化锌：用无菌水溶解氯化锌，用反应釜将氯化锌溶液在150‑170℃中反应30～60min，自然冷却至室温；第二步，活化亚麻酸： 1‑乙基‑3‑（3‑二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC）、N‑羟基硫代琥珀酰亚胺 (NHS) 和亚麻酸按照摩尔比（2‑4）:（2‑4）:1溶于EMS溶剂，在氮气中活化30 min；第三步，络合反应：第一步活化的氯化锌和第二步活化的亚麻酸按照摩尔比1:（1.8～2）在温度70～80℃中反应2～3h，反应完毕后静置6‑12h；第四步，透析过滤：用透析袋在纯水中透析12‑14h，至纯水澄清透明；第五步，冷冻干燥：用真空冷冻干燥器干燥48～72 h，即获得亚麻酸锌。

【技术特征摘要】
1.一种亚麻酸锌的制备方法，其特征在于步骤为：第一步，活化氯化锌：用无菌水溶解氯化锌，用反应釜将氯化锌溶液在150-170℃中反应30～60min，自然冷却至室温；第二步，活化亚麻酸：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（EDC）、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(NHS)和亚麻酸按照摩尔比（2-4）:（2-4）:1溶于EMS溶剂，在氮气中活化30min；第三步，络合反应：第一步活化的氯化锌和第二步活化的亚麻酸按照摩尔比1:（1.8～2）在温度70～80℃中反应2～3h，反应完毕后静置6-12h；第四步，透析过滤：用透析袋在纯水中透析12-14h，至纯水澄清透明；第五步，冷...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕洪凯，黄衍强，杭旭东，曾利平，贾佳，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32