缓慢释放的他克莫司药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及缓慢释放的他克莫司药物组合物。具体涉及一种呈片剂形式的药物组合物，该组合物中包含：活性药物、乙基纤维素、水不溶性稀释剂、水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。本发明专利技术片剂能够快速崩解，并且该片剂快速崩解后形成的细小颗粒在进入胃肠道后活性药物他克莫司能缓慢释放，呈现独特的快速崩解、缓释特征。本发明专利技术还涉及所述药物组合物的制备方法，以及它们作为免疫抑制在用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应的临床治疗中的用途。

Slow release tacrolimus drug composition

The present invention relates to slow release tacrolimus pharmaceutical compositions. The invention relates specifically to a pharmaceutical composition in the form of tablets, which comprises active drugs, ethyl cellulose, water insoluble diluents, water-soluble diluents, disintegrants, flow aids and lubricants. The tablet of the invention can disintegrate rapidly, and the fine particles formed after the rapid disintegration of the tablet can be released slowly after the active drug tacrolimus enters the gastrointestinal tract, showing unique rapid disintegration and slow release characteristics. The present invention also relates to the preparation method of the drug compositions and their use as immunosuppressive agents in the clinical treatment of graft rejection after liver or kidney transplantation for the prevention of graft rejection and for the treatment of graft rejection beyond the control of other immunosuppressive agents after liver or kidney transplantation.

【技术实现步骤摘要】
缓慢释放的他克莫司药物组合物
本专利技术属于医药
，涉及呈固体形式的片剂药物组合物，以及它们的制备方法。特别地，本专利技术涉及一种具有能够快速崩解的片剂，并且该片剂快速崩解后形成的细小颗粒在进入胃肠道后活性药物他克莫司能缓慢释放，呈现独特的快速崩解、缓释特征。通过本专利技术方法能够制备得到一种具有免疫抑制作用的快速崩解、缓释性能的片剂药物组合物。
技术介绍
制剂工业产品是医药
中最接近临床患者应用的产品，其中的片剂又是制剂工业中剂型最为经典、应用最为广泛、使用最为方便的药物剂型，片剂制备工艺亦因此成为制剂工业的基础。片剂是指药物与适宜的辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的(如椭圆型、三角形、菱形等)片剂的优点：剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；携带、运输、服用均较方便；生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低；可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要。制剂工业领域对于片剂的技术指标有一系列的要求，这些要求典型的在各种版本的《中国药典》中加以规范。例如2015年版《中国药典》四部制剂通则中对片剂的各种技术指标作了一般性和规范性的要求。例如，较小剂量规格的片剂应当检查药物的含量均匀度、有释放性能规定的片剂应检查溶出度或释放度、通过压制法制备的片剂一般地要检查片剂的硬度或脆碎度以保证药物在贮藏和运输过程中片剂不被磨损、某些片剂还应当检查其崩解时限，等等。某些具体的或者特殊的品种，还可能有一些特殊的技术指标。例如，对于某些期望延缓药物释放的制剂而言，在进行释放性能考察过程中，对于取样时间点的设计，通常是除另有规定外，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1)t为开始0.5～1h(累积释放率约30％上下)，用于考察药物是否有突释；2)t为中间时间点(累积释放率约50％上下)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约﹥75％)，用于考察释药量是否基本完全。现有的具有延缓药物释放的片剂，有骨架溶蚀、膜控释放、渗透泵释放机理，它们在进入胃肠道以后，片剂的总体形状基本保持不变，这会存在个体间或者不同次数服药间药物释放不均匀的风险，例如药片在幽门窦这一狭窄处时可能会存在较长时间的滞留而影响药物释放，这种滞留受到诸多因素的影响，例如同一个体在不同服药次数时由于胃内容物不同，同一个体在不同服药次数时因时辰节律等原因而造成胃蠕动力度不同等，而不同个体间的上述差异会更明显，由于这些滞留造成同一制剂在不同服药过程中的药片剂释放差异，这种释放差异的风险是人为因素且不可克服的。避免上述风险的另一种方案是制备缓释小丸，然后将这些小丸密封于空心胶囊壳内，制成所谓的缓释胶囊剂，通过这样数个或数十个缓释小丸更广泛的分散在骨肠道内，可以避免上述因片剂滞留而带来的服药间释放差异。中国专利申请号2017107536780公开了一种他克莫司的缓释胶囊剂，其是将活性药物他克莫司事先与乙基纤维素、亲水性高分子材料和一部分的水溶性稀释剂用乙醇制备成具有缓释性能的固体分散体，接着使所得固体分散体与余量的水溶性稀释剂以及润滑剂混合均匀，接着使所得混合物料制成药物胶囊剂的制剂形式。然而，一方面，呈粉末状的混合物料在填充胶囊时可能会存在填充不均匀的困难；另一方面，胶囊服用后胶囊皮在胃肠道内水化过程中可能存在不均匀现象，从而造成胶囊不同部位的粉末遇水时间和程度不同，进而引起释放不均匀现象，甚至出现局部结块现象。因此对于他克莫司的缓释制剂而言，混合物料在胃肠道内呈现相对均匀的分散是具有重要意义的，以便在后续释放过程中呈现相对均匀的缓慢释放，特别是不同药物批次、不同服药次数、不同患者之间呈现相对均匀的缓慢释放。因此，本领域技术人员仍然迫切期待为他克莫司提供一种新的药物缓释方案，例如，制剂主体首先能够以细小颗粒形式相对均匀的分散到胃肠道中，然后活性药物从这些细小颗粒形式中缓慢释放出来。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种制备具有延缓药物释放的性能的片剂药物组合物的方法，并克服现有缓释片剂或者缓释胶囊剂所固有的技术困难或产品缺陷。已经发现通过本专利技术的设计而能够获得一个或多个方面的效果。特别是，本专利技术提供的片剂药物组合物符合本领域公知的口腔崩解片的技术规范、并且还符合本领域公知的缓释制剂的技术规范，也就是说，本专利技术提供的片剂药物组合物兼具口腔崩解和缓释的经典片剂性能，是一种真正意义上的口崩缓释片剂。在本专利技术的一个方面，提供了一种呈片剂形式的药物组合物，该组合物中包含：活性药物、乙基纤维素、水不溶性稀释剂、水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂。根据本专利技术的药物组合物，所述活性药物是他克莫司或其药用盐、水合物，例如他克莫司一水合物。根据本专利技术的药物组合物，其是呈被压制成片剂的药物制剂形式。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中，活性药物的量为0.1～10mg，例如为0.2～8mg，例如为0.25～7.5mg，例如为0.5～5mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中，乙基纤维素的量是活性药物重量的0.2～2倍，例如是0.2～1.5倍，例如是0.2～1倍。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中，水不溶性稀释剂的量为10～30mg，例如为10～25mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中，水溶性稀释剂的量为其余物料添加量确定后配平至100mg的量。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中，崩解剂的量为2～8mg，例如为3～7mg，例如为4～7mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中，助流剂的量为1～4mg，例如为1～3mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中，润滑剂的量为0.5～3mg，例如为0.5～2mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中，矫味剂的量为0～1mg，例如为0.01～1mg，例如为0.05～0.5mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.1～10mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～2倍、水不溶性稀释剂：10～30mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：2～8mg、助流剂：1～4mg、润滑剂：0.5～3mg、任选的矫味剂：0～1mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.2～8mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1.5倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：3～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～1mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.25～7.5mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：4～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～1mg。根据本专利技术的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.5～5mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1倍、水不溶性稀释本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呈片剂形式的药物组合物，该组合物中包含：活性药物、乙基纤维素、水不溶性稀释剂、水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂；所述活性药物是他克莫司或其药用盐、水合物，例如他克莫司一水合物。

【技术特征摘要】
1.一种呈片剂形式的药物组合物，该组合物中包含：活性药物、乙基纤维素、水不溶性稀释剂、水溶性稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂；所述活性药物是他克莫司或其药用盐、水合物，例如他克莫司一水合物。2.根据权利要求1的药物组合物，其每100mg物料中，活性药物的量为0.1～10mg，例如为0.2～8mg，例如为0.25～7.5mg，例如为0.5～5mg；乙基纤维素的量是活性药物重量的0.2～2倍，例如是0.2～1.5倍，例如是0.2～1倍；水不溶性稀释剂的量为10～30mg，例如为10～25mg；和/或水溶性稀释剂的量为其余物料添加量确定后配平至100mg的量。3.根据权利要求1的药物组合物，其每100mg物料中，崩解剂的量为2～8mg，例如为3～7mg，例如为4～7mg；助流剂的量为1～4mg，例如为1～3mg；润滑剂的量为0.5～3mg，例如为0.5～2mg；和/或矫味剂的量为0～1mg，例如为0.01～1mg，例如为0.05～0.5mg。4.根据权利要求1的药物组合物，其每100mg物料中包含：活性药物：0.1～10mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～2倍、水不溶性稀释剂：10～30mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：2～8mg、助流剂：1～4mg、润滑剂：0.5～3mg、任选的矫味剂：0～1mg；或者，其每100mg物料中包含：活性药物：0.2～8mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1.5倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：3～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～1mg；或者，其每100mg物料中包含：活性药物：0.25～7.5mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：4～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～1mg；或者，其每100mg物料中包含：活性药物：0.5～5mg、乙基纤维素：活性药物重量的0.2～1倍、水不溶性稀释剂：10～25mg、水溶性稀释剂：平衡量使药物组合物总量至100mg、崩解剂：4～7mg、助流剂：1～3mg、润滑剂：0.5～2mg、任选的矫味剂：0～0.5mg。5.根据权利要求1的药物组合物，其压制成的片剂每片中包括的活性药物的重量为0.2mg～10mg，例如0.2mg～8mg，例如0.25mg～7.5mg，例如0.5mg～5mg；或者，其压制成的片剂每片的总重量为50～1000mg，例如50～750mg，例如60～500mg，例如75～250mg。6.根据权利要求1的药物组合物，其中：所述的水不溶性稀释剂选...

【专利技术属性】
技术研发人员：周屹峰，韩敏，蒋颖燕，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33