妊娠期高血压疾病相关标志物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供能够检测妊娠期高血压疾病相关的标志物组合物的试剂，所述标志物组合物包括钙联接蛋白，吸引素蛋白，丛生蛋白，细胞角蛋白18，妊娠特异性糖蛋白4，富含谷氨酸SH3域结合蛋白3，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A4，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A5，丝氨酸蛋白酶肽酶抑制蛋白C1，耻骨松弛激素，载脂蛋白C4，膜联蛋白，胰岛素样生长因子中的三种及以上。本发明专利技术所述标志物组合物对妊娠高血压检测的准确率为90％以上，满足临床上疾病筛查的要求，这是目前妊高症检测技术所无法做到的。

【技术实现步骤摘要】
妊娠期高血压疾病相关标志物组合物及其应用
本专利技术涉及高血压相关标志物，特别是妊娠期高血压疾病相关标志物组合物及其在临床妊娠期高血压疾病早期预测、风险评估及诊断中的应用。
技术介绍
妊娠高血压疾病(hypertensivedisordersinpregnancy，HDP)是常见的妊娠期疾病，临床常合并产科出血、抽搐、早产等问题，是孕产妇及围生儿死亡的主要原因。目前按国际分类，妊娠期高血压疾病包括：妊娠期高血压(gestationalhypertension)、子痫前期-子痫(preeclampsia-eclampsia)、慢性高血压并发子痫前期(chronichypertensionwithsuperimposedpreeclampsia)等。国内对370万人群的调查显示，妊高症平均发病率为9.2％，病因至今不明。目前临床上妊娠期高血压疾病的检测技术主要包括：1、血液检查(1)正常妊娠期血细胞比容(HCT)0.35，提示血液浓缩。(2)血小板计数<100×109/L，而且随病情加重呈进行性下降。(3)重度子痫前期若尿中大量蛋白丢失，致血浆蛋白低，白蛋白/球蛋白比例倒置。(4)血中尿酸、肌酐和尿素氮升高提示肾功能受损；谷丙转氨酶(ALT)升高和纤维蛋白原下降提示肝功能受损；心肌酶谱异常表示心脏受累。(5)重度子痫前期可出现溶血，表现为红细胞形态改变、血胆红素>20.5μmol/L，而微血管病性溶血(LDH)的升高出现最早，若出现弥漫性毛细管内凝血(DIC)，则有相应改变，若出现心功能衰竭，心酶异常。(6)对子痫患者应查血、电解质和血气分析可了解有无电解质代谢紊乱和酸碱平衡失调。2、尿液检查根据尿蛋白异常程度来确定病情严重程度。尿比重若>1.020提示有血液浓缩，若固定在1.010左右，表明有肾功能不全。子痫前期患者尿镜检多为正常，若有多数红细胞和管型，应考虑为急性肾衰竭或肾脏本身有严重疾患。3、其它辅助检查(1)眼底检查：视网膜小动脉可以反映全身脏器小动脉的情况。视网膜动静脉管径比正常为2：3，妊高症时为1：2，甚至1：4。严重者伴视网膜水肿、渗出和出血，甚至视网膜剥脱。(2)心脑监测：对重度子痫前期、子痫患者做心电图和脑电图检查，可及时发现心、脑异常。对可疑有颅内出血或脑栓塞者，应作CT(或MRI)检查有助于早期诊断。上述妊娠期高血压疾病的检测方法根据病史及临床体征基本可作出妊娠期高血压疾病的诊断，但须通过下述各项检查，如，肝功能(ALT、AST)、肾功能(CREA、UREA)、血液系统(PLT、RBC、Hb和PLT)和心功能(HDL、HBDH)才能确定全身脏器受损情况、有无并发症，以确定临床类别及制定正确处理方案。实施起来时间长、操作复杂，临床成本高。现有检测技术或方案都是针对已经发展为妊娠期高血压疾病的患者，而临床上真正有意义的是在疾病发展之前的筛查及风险评估，以起到提前干预的作用。公开(公告)号103109192A的专利申请文件公开了用于妊娠性高血压和先兆子痫的预后和风险评估的标志物，主要为pro-ADM或其片段和/或pro-ET-1或其片段，但其准确率不高。因此，妊娠期高血压的早期诊断目前还没有一个有效的方案，其主要原因是缺乏有效的生物标志物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供用于高血压的早期筛查、风险评估、辅助诊断、病情监测、治疗结果评估的标志物组合物，其对妊娠期高血压的早期诊断的准确率高。本专利技术的另一目的在于提供用于检测上述标志物组合物的试剂以及所述试剂制备的评估妊娠高血压疾病风险的检测载体。本专利技术是通过下述技术方案得到的：用于制备评估妊娠期高血压疾病风险的检测载体的试剂，所述试剂能够检测妊娠期高血压疾病相关的标志物组合物，所述标志物组合物包括钙联接蛋白或其前体蛋白及片段，吸引素蛋白或其前体蛋白及片段，丛生蛋白或其前体蛋白及片段，细胞角蛋白18或其前体蛋白及片段，妊娠特异性糖蛋白4或其前体蛋白及片段，富含谷氨酸SH3域结合蛋白3或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A4或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A5或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶肽酶抑制蛋白C1或其前体蛋白及片段，耻骨松弛激素或其前体蛋白及片段，载脂蛋白C4或其前体蛋白及片段，膜联蛋白或其前体蛋白及片段，胰岛素样生长因子或其前体蛋白及片段中的三种及以上。所述评估包括对获自受试者的样本进行所述标志物组合物的浓度测定以提供分析结果；以及将所述分析结果与所述受试者的高血压疾病风险分级、分期、预后和监测中的一种或一种以上相关联。所述钙联接蛋白英文名称为Calnexin，吸引素蛋白为Attractin，丛生蛋白为Clusterin，细胞角蛋白18为Cytokeratin18，妊娠特异性糖蛋白4为Pregnancy-specificbeta-1-glycoprotein4，富含谷氨酸SH3域结合蛋白3为SH3domain-bindingglutamicacid-rich-likeprotein3，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A4为SerineproteaseinhibitorA4(简称SERPINA4)，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白为Plasmaserineproteaseinhibitor(简称SERPINA5)，丝氨酸蛋白酶肽酶抑制蛋白C1为SerpinPeptidaseInhibitor,CladeCMember1(简称SERPINC1)，耻骨松弛激素为relaxin-3，载脂蛋白C4为APOC4，膜联蛋白为AnnexinA1，胰岛素样生长因子为Insulin-likegrowthfactor-bindingprotein2。所述标志物组合物中：Clusterin，Cytokeratin18，Pregnancy-specificbeta-1-glycoprotein4，SH3domain-bindingglutamicacid-rich-likeprotein3，SERPINA5，SERPINC1，relaxin-3，APOC4和AnnexinA1为正向标志物，Calnexin，Attractin，Insulin-likegrowthfactor-bindingprotein2和SERPINA4为负向标志物。所述正向标志物为与正常孕妇相比，妊娠期高血压疾病患者的标志物浓度显著上调的标志物；所述负向标志物为与正常孕妇相比，妊娠期高血压疾病患者的标志物浓度显著下调的标志物。优选地，所述试剂包括特异性结合所述标志物组合物的抗体。优选地，所述受试者的样本为血液、血浆、血清或者羊水。优选地，所述受试者为孕周12-20周的孕妇。优选地，所述检测载体为试剂盒、蛋白芯片或检测试纸。一种妊娠期高血压疾病筛查试剂盒，所述试剂盒包括所述试剂。一种妊娠期高血压疾病筛查蛋白芯片，所述蛋白芯片包括所述试剂。一种妊娠期高血压疾病筛查检测试纸，所述检测试纸包括所述试剂。所述标志物组合物的检测方法，采用蛋白检测技术定量检测样本中：Calnexin，Attractin，Clusterin，Cytokeratin18，Pregnancy-specificbeta-1-glycoprotein4，SH3domain-bindingg本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备评估妊娠期高血压疾病风险的检测载体的试剂，其特征在于，所述试剂能够检测妊娠期高血压疾病相关的标志物组合物，所述标志物组合物包括钙联接蛋白或其前体蛋白及片段，吸引素蛋白或其前体蛋白及片段，丛生蛋白或其前体蛋白及片段，细胞角蛋白18或其前体蛋白及片段，妊娠特异性糖蛋白4或其前体蛋白及片段，富含谷氨酸SH3域结合蛋白3或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A4或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A5或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶肽酶抑制蛋白C1或其前体蛋白及片段，耻骨松弛激素或其前体蛋白及片段，载脂蛋白C4或其前体蛋白及片段，膜联蛋白或其前体蛋白及片段，胰岛素样生长因子或其前体蛋白及片段中的三种及以上。

【技术特征摘要】
1.用于制备评估妊娠期高血压疾病风险的检测载体的试剂，其特征在于，所述试剂能够检测妊娠期高血压疾病相关的标志物组合物，所述标志物组合物包括钙联接蛋白或其前体蛋白及片段，吸引素蛋白或其前体蛋白及片段，丛生蛋白或其前体蛋白及片段，细胞角蛋白18或其前体蛋白及片段，妊娠特异性糖蛋白4或其前体蛋白及片段，富含谷氨酸SH3域结合蛋白3或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A4或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶抑制蛋白A5或其前体蛋白及片段，丝氨酸蛋白酶肽酶抑制蛋白C1或其前体蛋白及片段，耻骨松弛激素或其前体蛋白及片段，载脂蛋白C4或其前体蛋白及片段，膜联蛋白或其前体蛋白及片段，胰岛素样生长因子或其前体蛋白及片段中的三种及以上。2.根据权利要求1所述用于制备评估妊娠期高血压疾病风险的检测载体的试剂，其特征在于，所述评估包括对获自受试者的样本进行所述标志物组合物的浓度测定以提供分析结果；以及将所述分析结果与所述受试者的高血压疾病...

【专利技术属性】
技术研发人员：段天雄，
申请(专利权)人：段天雄，
类型：发明
国别省市：广东,44