三嗪类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用技术

本发明专利技术提供了一种如式I所示的三嗪类化合物及其盐。

【技术实现步骤摘要】
三嗪类化合物及其制备方法和抗肿瘤应用
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域。具体涉及式I所示的三嗪类化合物或其药理或生理上可接受的盐，其制备方法及它们在制备治疗癌症的药物中的应用。
技术介绍
随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，恶性肿瘤是机体自身细胞变得不受控制的增殖和扩散的疾病，是一类细胞增殖、分化异常的疾病。对肿瘤的治疗包括外科手术切除、放射治疗和用抗肿瘤药进行的化学治疗等。这些不同治疗手段的效果取决于肿瘤的类型和发展阶段。总体来说，化学治疗药物作为主要治疗方法只适用于为数不多的几种肿瘤如白血病及淋巴系统肿瘤等，而作为外科手术或放射治疗的辅助治疗，则适用于许多类型的肿瘤。近年来抗肿瘤药物的研发进展十分迅速，已发展到一个崭新的阶段，如今的抗肿瘤药物的研发焦点已从传统的选择性低、毒性大的细胞毒类药物转移到针对一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物。现有技术中公开号为CN105175410A的中国专利公开了一种具有如下通式I’的三嗪类化合物，在这个结构式含有一个7元环的1,4-二氮杂环片段，该7元环张力大，结构不稳定，在体内更容易发生代谢反应，使得体内血液药时曲线的持续期更短，需要更加频繁的给药，从而使得患者依从性下降，同时，代谢的副产物可能会导致严重药物不良反应。
技术实现思路
为解决上述缺陷，本专利技术目的是公开一类具有通式I的三嗪类化合物，在该分子结构中，使用哌嗪环代替1,4-二氮杂环，由于哌嗪环是六元环，化学结构稳定，不易发生代谢反应，体内血液药时曲线的持续期更长，给药间隔时间更长，患者依从性提高，并且，降低了发生药物不良反应的可能性。其次，通过细胞实验发现了化合物I对胃癌、肺癌和肝癌具有优异的抗肿瘤作用。本专利技术的三嗪化合物的结构式(I)如下：R为H，C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基。R优选代表甲基或乙基。优选的化合物结构式如下：本专利技术化合物(I)可以和药学上可接受的酸结合成盐。药学上可以接受的盐可以用有机或无机酸形式。例如可以由盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐或乳酸盐以及类似的已知可以接受的酸形成盐。本专利技术的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：1)N-哌嗪甲酸乙酯与乙基磺酰氯反应生成化合物VII；2)化合物VII发生还原反应生成化合物VI；3)化合物VI发生溴化反应生成化合物V；4)化合物V制备格式试剂生成化合物IV；5)化合物IV与三氯三嗪反应生成化合物III；6)化合物III与吗啉反应生成化合物II；7)化合物II与取代苯并噻唑-2-硼酸反应生成化合物I。所述步骤1)的反应条件为：三乙胺为溶剂，室温反应3～4小时。所述步骤2)的反应条件为：乙醇为溶剂，0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2～3小时。所述步骤3)的反应条件为：醋酸为溶剂，加入氢溴酸，加热回流条件下反应4小时。所述步骤4)的反应条件为：无水四氢呋喃为溶剂，碘为引发剂，50℃下与镁屑反应2～3小时。所述步骤5)的反应条件为：无水四氢呋喃为溶剂，0℃下滴加三氯三嗪，室温反应3～5小时。所述步骤6)的反应条件为：甲苯为溶剂，加入碳酸钾，加热回流条件下反应4～6小时。所述步骤7)的反应条件为：N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在碳酸铯和钯催化剂的存在下，110℃下反应4～6小时。上述步骤的合成路线如下：其中，R为H，C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基。本专利技术的又一方面提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。本专利技术的另一方面提供了通式I所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症为胃癌、肺癌或肝癌。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述，但不限制本专利技术。制备实施例实施例1化合物VII的制备将化合物VIII(160g,1.013mol)加入到三口烧瓶中，再加入三乙胺(2.5L)，开启搅拌，室温下滴加乙基磺酰氯(141.9,1.1mol)，滴加完毕，继续室温搅拌3小时，TLC点板(碘显色)监测原料斑点消失，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取，静置分层，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体化合物VII227.85g，收率90％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm4.12(m,2H),3.46(m,2H),3.10(m,4H),2.93-2.85(m,4H),1.31(t,3H),1.28(t,3H)；ESI/MS：m/z＝251(M+H)+。化合物VI的制备将化合物VII(227g,0.911mol)加入到乙醇2.5L中，分批缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(232g，1.09mol)，室温搅拌2.5小时，TLC点板(碘显色)监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分乙醇，降温至0℃，滴加饱和氯化铵水溶液，有白色固体析出，再加入乙酸乙酯，萃取，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到白色固体化合物VI149.76g,收率79％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm4.65(s,2H),3.46(m,2H),2.66-2.61(m,4H),2.44-2.39(m,4H),1.95(s,1H),1.27(t,3H)；ESI/MS：m/z＝209(M+H)+。化合物V的制备将化合物VI(149g,0.766mol)加入到醋酸1.7L中，再加入氢溴酸1.3L，加热回流反应4小时，TLC点板(碘显色)监测原料斑点消失，减压浓缩除去大部分溶剂，再降温至5℃以下，滴加饱和碳酸钠水溶液，调节Ph＝9，加入二氯甲烷萃取，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶得类白色固体168g,收率87％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm4.39(s,2H),3.42(m,2H),2.67-2.63(m,4H),2.46-2.41(m,4H),2.64(m,2H),1.28(t,3H)；ESI/MS：m/z＝271(M+H)+。化合物IV的制备将化合物V(168g,0.623mol)加入到2.8L无水四氢呋喃中，加入镁屑(16g，0.685mol)，再加入催化量的碘，加热至50℃，反应3小时，冷却至室温，反应液直接用于下一步反应。化合物III的制备将三氯三嗪(109.8g，0.6mol)加入到1L无水四氢呋喃中，降温至0℃，滴加入上一步的反应液，继续室温反应3.5小时，TLC点板监测反应产物不再增加，滴加饱和氯化铵，加入水和乙酸乙酯萃取，分层，分出有机相，加入无水硫酸镁，过滤，滤液浓缩，上硅胶柱分离得到浅黄色化合物III159.1g,收率78％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm3.69(s,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的三嗪类化合物具有如下式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的三嗪类化合物具有如下式I所示的结构：其中，R为H，C1～C2烷基，C3～C4直链烷基或支链烷基；其盐选自盐酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐或乳酸盐。2.权利要求1所述的三嗪类化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的三嗪类化合物选自下列化合物及其盐：其盐的定义如权利要求1所述。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。4.根据权利要求1所述化合物的制备方法，该方法的合成路线如方案1所示：1)N-哌嗪甲酸乙酯与乙基磺酰氯反应生成化合物VII；2)化合物VII发生还原反应生成化合物VI；3)化合物VI发生溴化反应生成化合物V；4)化合物V制备格式试剂生成化合物IV；5)化合物IV与三氯三嗪反应生成化合物III；6)化合物III与吗啉反应生成化合物II；7)化合物I...

【专利技术属性】
技术研发人员：许慧，邓泽平，陈芳军，成佳，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43