一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用。所述二苯并氮卓类化合物的结构如通式1或通式2所示,其中，R1选自甲基、氢、氯或溴，R2选自甲基或氢，R3选自氢、氯原子、溴原子、取代或未经取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基邻位或间位或对位上氢各自独立地被氟、氯、甲基、甲氧基、腈基或三氟甲基中的一种或多种取代。本发明专利技术所述二苯并氮卓类化合物具有显著的癌细胞抑制活性，尤其对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞具有显著的抑制活性。

【技术实现步骤摘要】
一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用。
技术介绍
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，它是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块，其中恶性肿瘤又称癌症。每年全世界有百万人死于癌症，占死亡人数的12％；据08年卫生部统计报告，我国近年癌症死亡人数年均150万，占死亡人数的25％，且有逐年增加的趋势。继心脑血管疾病之后，癌症已成为威胁我国人口健康的第二大疾病。苯并二氮卓类化合物在医药上也有应用，比如作为抗焦虑药物，抗心律失常药物，抗利尿激素拮抗剂，HIV逆转录酶抑制剂和缩胆囊素拮抗剂。中国专利(公开号：CN103435562A)公开了一种6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物，其对癌细胞具有抑制活性。分子骨架含二苯并氮卓结构的化合物，具有多种生物活性。本申请设计、合成了一系列结构新颖的二苯并氮卓类化合物，通过研究发现此类化合物有很好的抗肿瘤活性，因此在抗肿瘤方面具有引用价值，可发展成为新的用于癌症的优良药物，并为进一步衍生化研究及药理研究含二苯并氮卓结构的药物分子奠定了基础。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型二苯并氮卓类化合物，以及制备该类化合物的方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术所提供的二苯并氮卓类化合物具有如通式1或通式2所示结构：其中，R1选自甲基、氢、氯或溴，R2选自甲基或氢；R3选自氢、氯、溴、取代或未经取代的苯基、萘或吡啶；所述取代的苯基上的氢各自独立地被氟、氯、甲基、甲氧基、腈基或三氟甲基中的一种或多种取代。其中，通式1所示化合物为制备通式2所示化合物的中间体化合物。本专利技术所述二苯并氮卓类化合物具有显著的癌细胞抑制活性。优选地，R1为氢或溴，R2为氢；R3为溴、取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基上的氢各自独立地被氟、氯、甲基或三氟甲基中的一种或多种取代。优选地，R1为氢或溴，R2为氢；R3为溴、取代的苯基或萘；所述取代为苯基对位上的氢各自独立地被甲基或三氟甲基中的一种或两种取代。优选地，理想的通式1所示化合物包括，但不限于如下化合物：优选地，理想的通式2所示化合物包括，但不限于如下化合物：优选地，所述通式2所示结构选自4a、12a、16a、17a、18a、19a、20a、21a所示化合物。其中，化合物4a、18a、19a、20a、21a对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞均具有较好的抑制作用；化合物12a、16a、17a对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞均具有较好的抑制作用。本专利技术所述的二苯并氮卓类化合物可通过本领域常规技术手段制备得到，为了更好的得到二苯并氮卓类化合物，本专利技术还提供了二苯并氮卓类化合物的制备方法：通式1所示化合物的制备历程和具体步骤如下：(1)以邻碘苯甲酸为原料，与无水乙醇发生酯化反应得邻碘苯甲酸乙酯，然后别与邻苯二胺或3,4-二甲基邻苯二胺进行沃尔曼反应分别得化合物1或2；或进一步地：(2)以化合物1为原料，与N-溴代丁二酰亚胺或二氯海因进行亲电取代反应分别生成化合物3或4-6；其中，所述化合物3-6中，R1选自氢、氯或溴，R3为氯或溴；上文所述的化合物4-6至少包括但不限于以下化合物：或进一步地：(3)以化合物3为原料，将其与R3-(BOH)2进行Suzuki反应分别生成化合物7-23；所述化合物7-23中，R3为取代或未经取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基上的氢各自独立地被氟、氯、甲基、甲氧基、腈基或三氟甲基中的一种或多种取代；上文所述的化合物7-23至少包括但不限于以下化合物：本专利技术所述的上述制备方法，步骤(1)-(3)均可以采用本领域已知的常规反应条件以实现上述反应。进一步地，为了提高合成路线的质量，本专利技术对各步骤的反应条件做出了如下优选限定：步骤(1)中，优选所述邻碘苯甲酸乙酯与所述邻苯二胺的摩尔比为1-3:1(更优选为2:1)；所述邻碘苯甲酸乙酯与所述3,4-二甲基邻苯二胺的摩尔比为1-3:1(更优选为2:1)；此外，步骤(1)中所述沃尔曼反应在催化剂的作用下在溶剂中进行，所述催化剂为碘化亚铜和磷酸钾；所述溶剂优选为乙二醇；进一步地，所述沃尔曼反应的反应温度为150-210℃，反应时间为0.5-1小时。步骤(2)中，所述化合物1与所述N-溴代丁二酰亚胺或二氯海因的摩尔比为1:1-1.2，更优选为1:1.1；此外，步骤(2)中所述亲电取代反应优选在N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行；进一步地，所述亲电取代反应的反应温度为-5-5℃，反应时间为2-4小时。步骤(3)中，所述化合物3与所述苯硼酸或其衍生物的摩尔比为1:1-2；所述化合物3与所述吡啶硼酸的的摩尔比为1:1-2；所述吡啶硼酸优选为3-吡啶硼酸或4-吡啶硼酸；此外，步骤(3)中所述Suzuki反应在催化剂的作用下在溶剂中进行，所述催化剂为碳酸钾、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述溶剂优选为由甲苯：乙醇：水＝3-5:1.5-2.5:1(优选4:2:1)或N,N-二甲基甲酰胺：水＝0.5-1.5:1(优选1:1)形成的混合溶剂；进一步地，优选所述Suzuki反应的反应温度为80-130℃；反应时间为4-12小时。通式2所示化合物的制备历程如下：具体为：通式1所示化合物与三氯氧磷进行氯代反应生成亚氨基氯化物，将所得亚氨基氯化物与过量的N-甲基哌嗪进行取代反应得通式2所示化合物。上述氯代反应在催化剂的作用下在反应溶剂中进行，所述催化剂优选为N,N-二甲基苯胺；所述反应溶剂优选为三氯氧磷。优选地，所述通式1所示化合物与N,N-二甲基苯胺的摩尔比为1:0.4-0.8，优选为1:0.6；进一步优选地，所述氯代反应的反应温度均为120-140℃，反应时间为20-28小时。本专利技术所提供的上述二苯并氮卓类化合物的制备方法还可以进一步包括对产物的分离和提纯的步骤，具体可采用本领域的常规处理，本专利技术对此不作特别限定。本专利技术还提供了上述二苯并氮卓类化合物(尤其是通式2所示结构)作为癌细胞抑制剂的应用。优选地，所述癌细胞为乳腺癌细胞BCAP37、人胃癌细胞SGC7901、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞HeLa或人急性早幼粒白血病细胞HL-60；优选为乳腺癌细胞BCAP37、人胃癌细胞SGC7901或人急性早幼粒白血病细胞HL-60。本专利技术进一步提供了上述二苯并氮卓类化合物(尤其是通式2所示结构)在制备治疗癌症药物中的应用，所述癌症优选为乳腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌或白血病；优选为乳腺癌、胃癌或白血病。本专利技术提供了一类全新的二苯并氮卓类化合物，且上述化合物对于癌症表现出突出的治疗活性，可有效用于癌症的治疗，尤其对乳腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌或白血病具有显著的治疗活性。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1：化合物1的制备称取邻碘苯甲酸经无水乙醇酯化后得到的邻碘苯甲酸乙酯5.52g(20mmol)及1.08g(10mmol)邻苯二胺于微波反应管中，依次本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二苯并氮卓类化合物，其特征在于，所述二苯并氮卓类化合物具有如通式1或通式2所示结构：

【技术特征摘要】
1.一种二苯并氮卓类化合物，其特征在于，所述二苯并氮卓类化合物具有如通式1或通式2所示结构：其中，R1选自甲基、氢、氯或溴，R2选自甲基或氢；R3选自氢、氯、溴、取代或未经取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基上的氢各自独立地被氟、氯、甲基、甲氧基、腈基或三氟甲基中的一种或多种取代。2.根据权利要求1所述的二苯并氮卓类化合物，其特征在于，R1为氢或溴，R2为氢；R3为溴、取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基上的氢各自独立地被氟、氯、甲基或三氟甲基中的一种或多种取代。3.根据权利要求1或2所述的二苯并氮卓类化合物，其特征在于，R1为氢或溴，R2为氢；R3为溴、取代的苯基或萘；所述取代为苯基对位上的氢各自独立地被甲基或三氟甲基中的一种或两种取代。4.根据权利要求1-3任一项所述的二苯并氮卓类化合物，其特征在于，所述通式1所示结构选自如下化合物中的一种或多种：所述通式2所示结构选自如下化合物中的一种或多种：5.根据权利要求1-3任一项所述的二苯并氮卓类化合物，其特征在于，所述通式2所示结构选自4a、12a、16a、17a、18a、19a、20a、21a所示化合物。6.权利要求1-4任一项所述的二苯并氮卓类化合物的制备方法，其特征在于，通式1所示化合物的制备历程和具体步骤如下：(1)以邻碘苯甲酸为原料，将其与无水乙醇发生酯化反应得邻碘苯甲酸乙酯，将邻碘苯甲酸乙酯分别...

【专利技术属性】
技术研发人员：闫福林，曹轲，闫建伟，马丽娟，律海峡，王亚文，殷田田，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：河南,41