用于治疗精神分裂症、双相障碍、认知损害和重度抑郁障碍的非典型抗精神病药和NMDA调节剂的药物组合制造技术

本公开的特征在于NMDA调节剂和非典型抗精神病药的组合。本公开提供例如治疗有需要的患者的精神分裂症、双相障碍和/或认知损害病症的方法，其包括施用例如雷帕替奈和非典型抗精神病药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗精神分裂症、双相障碍、认知损害和重度抑郁障碍的非典型抗精神病药和NMDA调节剂的药物组合交叉引用本申请要求2015年10月16日提交的美国专利申请号62/242,633的优先权，所述美国专利申请的整个内容以引用的方式并入本文。背景N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受体(NMDAR)是尤其对兴奋性氨基酸谷氨酸和甘氨酸以及合成化合物NMDA起应答的突触后促离子型受体。NMDA受体控制二价离子与单价离子两者通过受体相关通道向突触后神经细胞中的流动。NMDA受体已在发育期间牵涉于指定神经元构造和突触连接性，并且可涉及于经验依赖性突触修饰中。此外，NMDA受体也被认为涉及于长期增强作用和中枢神经系统病症中。NMDA受体据信由包埋在突触后膜中的若干蛋白质链组成。迄今为止发现的前两种类型的亚单位形成可能含有大多数变构结合位点的大型细胞外区域、成环和折叠以便形成可为Ca++所渗透的孔或通道的若干跨膜区域、以及羧基末端区域。通道的打开和闭合由各种配体与蛋白质的驻留在细胞外表面上的结构域(变构位点)结合来调控。配体的结合被认为会影响蛋白质的总体结构的构象变化，其最终反映在通道打开、部分打开、部分闭合或闭合方面。近来，已报道NMDAR的改进型部分激动剂诸如雷帕替奈(rapastinel)在啮齿动物中使在完成海马体依赖性空间学习任务方面增强，从而指示它可具有认知增强性质以及抗抑郁性质。雷帕替奈由以下结构例示：具有分子量：413.47，以及化学式：C18H31N5O6。雷帕替奈在体内展现健脑、神经保护和抗伤害感受活性，并且使学习、记忆和认知增强。也已报道作为NMDAR非竞争性拮抗剂的氯胺酮(Ketamine)会产生速效抗抑郁性质；然而，它也在健康人中导致分裂和精神病样作用以及认知损害，并且在患有精神分裂症的患者中使精神病但非认知损害加剧。氯胺酮也在啮齿动物中导致认知缺陷，包括在作为人陈述性记忆的模拟的新奇物体识别(NOR)方面的缺陷。NOR依赖于海马体、内嗅、鼻周和颞叶联合皮质以及前额叶皮质的整合作用。谷氨酸通过它作用于NMDAR和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体而对突触可塑性具有深远作用，并且因此在学习和记忆方面起主要作用。仍旧严重需要用以治疗抑郁患者诸如患有双极性抑郁的患者和/或用以治疗患有精神分裂症的患者的疗法，例如可单独或与其他活性剂联合施用的药物。
技术实现思路
本公开的特征部分地在于包括一种或多种非典型抗精神病药和NMDA调节剂诸如雷帕替奈和本文公开的其他NMDA调节剂的组合(其各自有时在本文中称为“组分”)。这种组合的有益作用部分地基于发现施用雷帕替奈和非典型抗精神病药(例如鲁拉西酮(lurasidone))(例如亚急性剂量)可逆转和/或预防NMDAR拮抗剂诱发的认知损害(例如NMDAR拮抗剂诱发的新奇物体识别损害；例如通过用NMDAR拮抗剂重复给药来诱发)。所公开组合可进一步包括一种或多种其他生物活性成分(例如一种或多种其他抗抑郁化合物)和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。可以依序方式(各组分在不同时间施用)或以基本上同时方式向患者施用组合的组分(有时在本文中也称为化学实体或化合物)。应了解组分可存在于相同药学上可接受的载体中，并且因此同时施用。或者，各组分可存在于单独药物载体中，诸如可同时或依序施用的常规口服剂型或胃肠外形式(或一种组分可为口服形式，而另一组分可为胃肠外形式)。因此，在一个方面，提供基本上逆转或预防被急性施用NMDAR拮抗剂的患者的认知损害的方法，其包括施用所公开NMDA调节剂诸如雷帕替奈和非典型抗精神病药(例如鲁拉西酮)。举例来说，本文提供一种治疗有需要的患者的精神分裂症或双相障碍的方法，其包括向所述患者施用：非典型抗精神病药；和选自由以下组成的组的NMDA调节剂：雷帕替奈、(S)-N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((S)-1-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S)-N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S)-N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-1-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基)-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酰胺和N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((S)-1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-吡咯烷-2-羰基)-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺。在某些涵盖的方法中，如果单独施用，那么NMDA调节剂和非典型抗精神病药各自以亚有效的剂量施用。在另一实施方案中，此处提供一种包含NMDA调节剂例如雷帕替奈和非典型抗精神病药(例如鲁拉西酮)的药学上可接受的组合物。举例来说，这种组合物可包括亚急性或亚有效剂量(基于单独施用药物)的雷帕替奈和/或鲁拉西酮。附图简述图1显示急性氯胺酮(ket；30mg/kg)而非雷帕替奈(rap；1.0mg/kg)在雄性C57BL/6J小鼠中诱发显著NOR缺陷。雷帕替奈(1.0mg/kg)显著预防氯胺酮诱发的NOR缺陷($$$P＜0.001)。图2显示雷帕替奈(1.0mg/kg)显著逆转亚慢性(sc)PCP和氯胺酮(10和30mg/kg；腹膜内；1天2次；7天；继之以7天洗脱)诱发的NOR缺陷(###P＜0.001)。图3显示亚有效剂量(SED)的急性雷帕替奈加SED鲁拉西酮(lur)显著逆转亚慢性氯胺酮诱发的NOR缺陷(##P＜0.001)，但以上两种药物在这些剂量下都不是有效的。具体实施方式本公开的特征在于包括一种或多种诸如本文所述的NMDA调节剂例如雷帕替奈以及非典型抗精神病药的组合(其各自有时在本文中称为“组分”)。组合的有益作用部分地基于发现施用NMDA调节剂诸如雷帕替奈(例如亚急性或亚有效剂量)以及非典型抗精神病药(例如鲁拉西酮)可逆转和/或预防认知损害(例如NMDAR拮抗剂诱发的在新奇物体识别方面的认知损害；例如通过用NMDAR拮抗剂重复给药来诱发)。组合可进一步包括一种或多种其他生物活性成分(例如一种或多种其他抗抑郁化合物)和/或一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体。可以依序方式(各组分在不同时间施用)或以基本上同时方式向患者施用组合的组分(有时在本文中也称为化学实体或化合物)。应了解组分可存在于相同药学上可接受的载体中，并且因此同时施用。或者，各组分可存在于单独药物载体中，诸如可同时或依序施用的常规口服剂型或胃肠外形式(或一种组分可为口服形式，而另一组分可为胃肠外形式)。在一些实施方案中，用雷帕替奈(或例如所公开的NMDA调节剂)预治疗(或基本上共同施用非典型抗精神病药)(即在施用一种或多种非典型抗精神病药之前给予)可为特别有益的。定义“雷帕替奈”(或“GLYX-13”)由下式表示：并且包括以上化合物的多晶型物、水合物、溶剂合物、游离碱和/或适合盐形式。“治疗”包括导致病状、疾病、病症等的改进的任何作用，例如减轻、减弱、调节或消除。如本文所用，术语“NMDA受体拮抗剂”和“NMDAR拮抗剂”通常均指能够结合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的患者的精神分裂症的方法，其包括向所述患者施用：非典型抗精神病药；和选自由以下组成的组的NMDA调节剂：雷帕替奈、(S)‑N‑((2S，3R)‑1‑氨基‑3‑羟基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)‑1‑((S)‑1‑((S)‑2‑氨基‑3‑羟基丙酰基)吡咯烷‑2‑羰基)吡咯烷‑2‑甲酰胺、(S)‑N‑((S)‑1‑氨基‑3‑羟基‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑1‑((S)‑1‑((2S，3R)‑2‑氨基‑3‑羟基丁酰基)吡咯烷‑2‑羰基)吡咯烷‑2‑甲酰胺、(S)‑N‑((S)‑1‑氨基‑3‑羟基‑1‑氧代丙烷‑2‑基)‑1‑((S)‑1‑((S)‑2‑氨基‑3‑羟基‑丙酰基)‑吡咯烷‑2‑羰基)‑吡咯烷‑2‑甲酰胺和N‑((2S，3R)‑1‑氨基‑3‑羟基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)‑1‑((S)‑1‑((2S，3R)‑2‑氨基‑3‑羟基丁酰基)‑吡咯烷‑2‑羰基)‑2‑苄基吡咯烷‑2‑甲酰胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.16 US 62/242,6331.一种治疗有需要的患者的精神分裂症的方法，其包括向所述患者施用：非典型抗精神病药；和选自由以下组成的组的NMDA调节剂：雷帕替奈、(S)-N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((S)-1-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S)-N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S)-N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-1-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基)-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酰胺和N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((S)-1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-吡咯烷-2-羰基)-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺。2.一种治疗有需要的患者的双相障碍的方法，其包括向所述患者施用：非典型抗精神病药；和选自由以下组成的组的NMDA调节剂：雷帕替奈、(S)-N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((S)-1-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S)-N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S)-N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-1-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基)-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酰胺和N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((S)-1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-吡咯烷-2-羰基)-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺。3.一种治疗有需要的患者的认知损害病症的方法，其包括向所述患者施用非典型抗精神病药；和选自由以下组成的组的NMDA调节剂：雷帕替奈、(S)-N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((S)-1-((S)-2-氨基-3-羟基丙酰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S)-N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)吡咯烷-2-羰基)吡咯烷-2-甲酰胺、(S)-N-((S)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丙烷-2-基)-1-((S)-1-((S)-2-氨基-3-羟基-丙酰基)-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酰胺和N-((2S，3R)-1-氨基-3-羟基-1-氧代丁烷-2-基)-1-((S)-1-((2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酰基)-吡咯烷-2-羰基)-2-苄基吡咯烷-2-甲酰胺。4.如权利要求3所述的方法，其中所述认知损害病症归因于以下中的一者或多者：认知能力缺陷、先天性缺陷、环境因素或药物诱发。5.如权利要求4所述的方法，其中所述认知损害...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·R·莫斯卡尔，H·梅尔策，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：美国,US