溶胶-凝胶聚合物复合材料及其用途制造技术

本公开大体上涉及溶胶‑凝胶聚合物复合材料，其在合适培养基中包含壳聚糖、亲水性聚合物、胶凝剂和任选的其它成分。有利地，所述溶胶‑凝胶聚合物复合材料可以回应于一种或多种生理刺激形成耐久的密封或坚固固体。本公开进一步涉及所述复合材料的医疗和兽医用途，尤其用于降低或预防乳品动物的乳腺病症的发生率的方法和递送系统。更具体地说，本公开包括用于在非人类动物的乳头表面上或乳头管或乳头池中产生物理屏障从而用以预防性治疗如乳腺炎的乳腺病症的方法和溶胶‑凝胶聚合物复合材料组合物，其中所述溶胶‑凝胶聚合物回应于一种或多种生理刺激形成密封。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】溶胶-凝胶聚合物复合材料及其用途
本公开大体上涉及独特的溶胶-凝胶聚合物复合材料和其新颖用途。更具体地说，本公开涉及回应于生理刺激形成坚固固体的溶胶-凝胶聚合物复合材料，所述坚固固体具有回应于生理刺激的预定渗透性和机械特性。复合物可容易注射并且具有剪切稀化特性，从而使其适用于广泛范围的人类和动物健康应用，在所述应用中期望注入在注入个体中之后快速固化的液体。本公开还涉及通过利用复合物作为乳头密封剂降低或防止动物中的乳腺炎的发生率来保护乳品动物的乳腺免于遭受致病负荷的新方法。
技术介绍
本说明书中所引用的所有专利和公开的内容都以全文引用的方式并入本文中。水凝胶是分散于水或其它生物流体中的高度水合巨分子网状物。随着温度升高展现粘性提高的特异特性的水凝胶已知为热可逆、热敏(或热固性)水凝胶。已知热敏水凝胶可以由以下制备：可商购的天然来源(如壳聚糖)的聚合物，通过甲壳素的部分到大量碱性N-脱乙酰化获得的便宜聚合物，经由β-1，4-糖苷键连接的由N-乙酰氨基葡萄糖单元制成的线性多醣。脱乙酰化过程一般使用热的浓氢氧化物溶液，通常氢氧化钠进行。壳聚糖为生物相容的、无毒和非免疫原性的，从而允许其用于医疗、医药、化妆品和组织构建领域。举例来说，已使用局部眼部应用和视网膜附近的眼内注射或移植。此外，壳聚糖通过某些特异性酶(例如溶菌酶)代谢裂解，并且因此可以视为可生物降解的。另外，已报告壳聚糖通过打开上皮紧密连接充当渗透促进剂。壳聚糖还促进伤口愈合并展现抗细菌、抗真菌和抗肿瘤特性。如天然组织的生物结构的复杂性已使得研究人员探索生物材料和医疗装置的用途，通过简单应用或注射将所述生物材料和医疗装置以液体形式引入个体的皮肤上或身体内部并变成固体或固体状。举例来说，壳聚糖水凝胶已展示适用于软骨再生并预防与急性和慢性软骨缺损相关的膝关节痛。壳聚糖类凝胶也已展示通过包覆大量新近合成的阴离子蛋白聚糖转变并充当支架以用于囊封椎间盘(IVD)细胞。已知壳聚糖在若干多价阴离子，如磷酸盐衍生物存在下形成热可逆凝胶。离子型多醣凝胶，如壳聚糖/有机-磷酸盐含水系统的温控pH依赖性形成已例如描述于PCT国际公开第WO99/07416号和美国专利第6,344,488号中。然而，由如壳聚糖的离子型多醣制得的水凝胶不牢固并且通常仅在混合聚合物和盐溶液之后相对较长的等待时间之后形成。这主要是由于以下事实：因为其不良溶解度，所以难以获得具有高浓度壳聚糖，尤其高分子量壳聚糖的均相完全水合壳聚糖溶液。另外，若干医疗应用需要不仅提供简单的溶胶-凝胶转变，而且提供具有期望的大孔隙和机械特性的固体结构。此外，温度是非特异性刺激并且可以通过人体外部的要素，如炎热天气或对于口服应用而言仅饮用热饮品来触发。因此，需要刺激反应性植入物和贴片，其可以仅在通过特异性生理刺激触发时获得所需的机械和/或渗透特性。美国专利第9,034,348号公开形成水凝胶的可注射壳聚糖混合物。描述在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包含具有在约30％到约60％范围内的乙酰化度的至少一种类型的壳聚糖，和具有至少约70％脱乙酰化度的至少一种类型的壳聚糖。进一步公开在接近生理pH和37℃下形成水凝胶的壳聚糖组合物，其包括具有至少约70％脱乙酰化度和10-4000kDa分子量的至少一种类型的壳聚糖，和具有200-20000Da分子量的至少一种类型的壳聚糖。还公开制备和使用壳聚糖组合物的方法。美国专利申请公开第2010/0028434号公开温度受控和pH依赖性自胶凝生物聚合水溶液。存在用于制造自胶凝系统和凝胶的描述的生物聚合液体水性组合物，其包含酸性水基培养基，0.1到10重量％pH-凝胶酸-可溶性生物聚合物，和0.1到10重量％具有碱性特征和在6.0与8.4之间的pKa的水溶性分子，或具有碱性特征和在6.0与8.4之间的pKa的分子的水溶性残基或序列。液体组合物具有在5.8与7.4范围内的最终pH值，并且在10到70℃的温度范围内形成稳定固体和均匀凝胶。还描述用于制备组合物的方法和其用途。美国专利申请公开第2010/0285113号公开具有增强的稳定性的反相热胶凝复合材料水凝胶。存在描述的复合材料水凝胶，其包含阴离子多醣或其衍生物(如玻尿酸(还统称为玻尿酸)或其衍生物)的水溶液与甲基纤维素或其另一水溶性纤维素衍生物的水溶液的掺和物，其中具有分散聚合粒子，如选自微粒子和纳米粒子的聚合疏水性粒子，并且其中水凝胶的稳定性相对于单独水凝胶的稳定性增强。聚合粒子可以含有至少一种治疗剂，在此情况下各治疗剂展现可以通过选择微粒子和/或纳米粒子的合适聚合物配制物来调节或变化的线性持续释放速率。复合材料可以为可注射的，并且在无治疗剂存在下可以用作重建和整容手术的填充剂或可以充当用于后续递送治疗剂的平台。就兽医健康问题而言，乳腺炎是通常由细菌引起的乳腺的炎症，所述细菌在多数情况下经由乳头孔进入腺体。在腺体的非泌乳期或“干乳期”期间，乳头孔和乳头管中角蛋白的沉积形成主要的防御机制。在动物乳头中形成的角质栓形成保护性屏障，并且乳头中的玫瑰花结构的免疫丰富组织，以及干奶牛分泌物的天然保护性因子含有高含量的天然存在的抗细菌物质(阳离子型蛋白质)，所述抗细菌物质抑制细菌从乳头孔传递到乳头池(乳头窦)和腺乳池。然而，这种角质栓和这些天然免疫防御机制可以通过随着动物泌乳结束时进入干乳期，在动物的干乳期期间，和/或在产犊期间细菌侵入克服。因此，细菌在干乳期期间或更具体地说紧接在产犊之后侵入腺体并引起乳腺炎。引起乳腺炎的主要致病菌是葡萄球菌(Staphylococcal)物种，例如无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcusaureus)等；牛棒状杆菌(Corynebacteriumbovis)；支原体属(Mycoplasma)；大肠杆菌群，例如大肠杆菌(Esherichiacoli)、克雷伯菌属(Klebsiellaspp.)、肠杆菌属(Enterobacterspp.)和柠檬酸细菌属(Citrobacterspp.)；环境链球菌(Streptococcal)物种，例如停乳链球菌(Strep.dysgalactiae)、乳房链球菌(Strep.uberis)和肠球菌属(Enterococcusspp.)、假单胞菌属(Pseudomonasspp.)等。尽管乳腺炎主要由细菌引起，但炎症还可以在存在或不存在继发性细菌感染进展下由病毒感染(例如牛疱疹病毒II和IV，副牛痘疹病毒，如伪牛痘病毒(PseudoCowpox)等)或如霉菌(例如念珠菌属(Candidaspp.)和曲霉属(Aspergillusspp.))或海藻微生物(例如原外壁属(Protothecaspp.))的非典型致病菌的感染产生。由于致病菌存在而引起的乳腺炎可能在乳牛场界限内变为高度传染性病状，从而造成乳制品行业的巨大生产损失。随后危害性致病菌的影响或使乳汁不适合人类食用的各种处理导致可饮用乳汁的减少。尽管严重的情况可以死亡终结，但不受阻碍的爆发还可能对动物乳房造成永久伤害。作为乳品动物的主要地方病，乳腺炎将动物福祉置于危险之中并且常常带来相当昂贵的兽医护理。保护早期泌乳时段免受干乳期造本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防或治疗雌性非人类动物中的乳腺病症的产品，所述产品包含有效量的溶胶‑凝胶聚合物复合材料。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.03 US 62/250,126;2016.03.31 US 62/315,7561.一种用于预防或治疗雌性非人类动物中的乳腺病症的产品，所述产品包含有效量的溶胶-凝胶聚合物复合材料。2.根据权利要求1所述的产品，其中所述溶胶-凝胶聚合物复合材料包含壳聚糖、亲水性聚合物、胶凝剂和合适的培养基。3.根据权利要求2所述的产品，其中所述培养基是乙酸水溶液。4.根据权利要求2所述的产品，其中所述壳聚糖经酰基化。5.根据权利要求4所述的产品，其中所述酰基化壳聚糖是羧甲基壳聚糖。6.根据权利要求2所述的产品，其中所述亲水性聚合物是水溶性多醣。7.根据权利要求2所述的产品，其中所述亲水性聚合物选自以下组成的组：甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯-酰化产物、羟丙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、玻尿酸、非离子三嵌段共聚物、聚乙二醇和海藻酸钠。8.根据权利要求7所述的产品，其中所述亲水性聚合物是非离子三嵌段共聚物并且所述非离子三嵌段共聚物是泊洛沙姆(poloxamer)。9.根据权利要求2所述的产品，其中所述胶凝剂是热胶凝元件。10.根据权利要求2所述的产品，其中所述胶凝剂是选自以下组成的组的盐：水合β-甘油磷酸二钠、五水合β-甘油磷酸二钠、焦磷酸四钠、三水合磷酸氢二钾和其混合物。11.根据权利要求2所述的产品，其中所述溶胶-凝胶聚合物复合材料进一步包含增强剂。12.根据权利要求11所述的产品，其中所述增强剂选自以下组成的组：纳米微晶纤维素、无机粘土、有机粘土、碳黑、热解法二氧化硅、石墨烯、石墨、纳米微晶淀粉、纳米粘土、石墨烯、碳纳米管、有机纳米粘土、有机粘土、蒙脱石、膨润土、高岭石、锂皂石、埃洛石和磷酸钙。13.根据权利要求2所述的产品，其中所述溶胶-凝胶聚合物复合材料进一步包含一种或多种抗微生物剂。14.根据权利要求13所述的产品，其中所述抗微生物剂选自以下组成的组：巨环内酯、头孢菌素、林可酰胺抗生素、氟喹诺酮、四环素、青霉素、大观霉素、磺酰胺、氯胺苯醇、甲砜霉素的氟化合成类似物以及其混合物。15.根据权利要求14所述的产品，其中所述抗微生物剂是头孢菌素并且所述头孢菌素是盐酸头孢噻夫。16.一种预防或治疗雌性非人类动物的乳腺病症的方法，包含向所述动物的乳头、乳头管或乳头池给药有效量的溶胶-凝胶聚合物复合材料。17.一种用于在非人类动物的乳头管或乳头池中形成物理屏障以用于预防或治疗乳腺病症的系统，其中所述系统包含含有溶胶-凝胶聚合物复合材料的递送装置。18.根据权利要求17所述的系统，其中所述递送装置是注射器。19.根据权利要求18所述的系统，其中所述注射器含有单位剂量或多个剂量。20.根据权利要求17所述的系统，其中所述乳腺病症是乳腺炎。21.根据权利要求17所...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·拉杰高波兰，W·巴伊勒，P·库加瓦，C·A·祖克，R·R·奎纳尔，D·L·赫克兹科，S·L·希克里斯特，罗来斌，T·A·桑德斯，
申请(专利权)人：硕腾服务有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US