一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法技术

一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，属于有机合成中的抗血栓类药物合成领域。为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中存在的安全隐患问题，本发明专利技术将原料4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂混合后作为物料I，与氢气在微通道反应器进行反应，经后处理得到了利伐沙班中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啡酮。本发明专利技术能够安全生产利伐沙班中间体。

【技术实现步骤摘要】
一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法
本专利技术属于有机合成中的抗血栓类药物合成领域，具体涉及一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。
技术介绍
利伐沙班(Rivaxaban)，化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-噁唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，化学结构如下：是由拜耳公司和强生公司共同开发的一种丝氨酸蛋白酶，位于内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处，在凝血级联反应中起重要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，产生高效的抗凝血作用，该药物2008年在加拿大率先被批准上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成，与传统抗凝药物相比，利伐沙班具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点，使用反馈良好。4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮是合成利伐沙班关键中间体，化学式如下：多数文献中关于该化合物的合成多描述为上步硝基中间体经过一步硝基还原得到，不同的还原剂包括硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷等，这类还原剂成本昂贵，在实验室中少量合成可行，但是大规模的工业生产往往因价格原因无法广泛应用，除此之外也有用铁粉等金属还原硝基得到目标产物，但是产生的废酸与固体废弃物对环境污染十分严重，目前最常用的是以氢气为还原剂进行硝基还原反应，但是氢气的可燃特点使得操作过程中的安全隐患极大，稍有不慎就可能引起燃烧爆炸，伤及操作人员。综上所述，虽然催化加氢还原硝基制备利伐沙班中间体的方法较其他方法有副反应少、产品收率更高、等优点，但是大规模生产过程中安全隐患很大的问题限制了其广泛的应用。
技术实现思路
为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中安全隐患极大的问题，本专利技术提供了一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，化学反应式如下：本专利技术所述的合成利伐沙班中间体的方法包括以下步骤：1)将原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂混合后作为物料I，将物料I经微通道反应器预热后进入反应模块组；所述4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)步骤1)经过预热后的物料I与氢气在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮；所述物料I中的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。优选地，步骤1)中4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.225mol/L；4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:0.05。优选地，物料I中的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.2。进一步地限定，步骤1)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种。进一步地限定，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C中的任意一种或两种的组合物，其中贵金属的总质量占催化剂总质量的1％～10％。进一步地限定，步骤2)所述反应的压力为0.5MPa～1.5MPa。进一步地限定，步骤2)所述反应的温度为80℃～120℃。更进一步地限定，步骤2)所述反应的温度为100℃。进一步地限定，步骤2)所述的物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为10s～40s。更进一步地限定，步骤2)所述的物料I和氢气在反应模块组中的总停留时间为20s～25s。进一步地限定，步骤2)所述的降温模块的温度为20℃～30℃。本专利技术所述微通道反应器，也叫做微反应器。核心部分包括预热模块、反应模块组和降温模块，预热模块与反应模块组串联，反应模块组与降温模块串联，反应模块组的单元反应模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联或并联组合而成，如反应模块组由1-8个单元模块根据进料速度、反应物浓度、反应时间等任意串联而成；如图2中的连接方式，以四个单元反应模块构成反应模块组为例，物料I在预热模块1预热后进入反应模块组的第一组单元反应模块2，并且氢气不经预热直接进入反应模块组的第一组单元反应模块2，在第一组单元反应模块2中进行混合并发生反应，并且随着氢气和物料I的不断进入，氢气和物料I从第一组单元反应模块流向最后一组单元反应模块，在流动过程中发生反应，最后从降温模块流出，流出的反应液为含有利伐沙班中间体的溶液，经过纯化可以获得利伐沙班中间体，即4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮。本专利技术中降温模块是为了将高温的料液通过模块降至室温方便处理。本专利技术微通道反应器中预热模块可以采用直型结构，如图1中(c)所示，或两进一出的心型结构模块，如图1中(b)所示，反应模块中第一组单元反应模块可以采用具有两个入口和一个出口的微通道单元反应模块，简称为两进一出结构模块，其中两个入口分别用于氢气的入口和物料I的入口，第二组单元模块至最后一组单元模块可以采用具有一个入口和一个出口的微通道单元反应模块(简称为单进单出结构模块，如图1中(a)所示)，其中：两进一出结构模块主要用于混合反应，单进单出结构模块用于延长反应停留时间及将高温反应料液降至室温。上述预热模块和反应模块(两进一出结构模块+单进单出结构模块)的连接顺序为：预热模块、两进一出结构模块、单进单出结构模块。本专利技术中微通道反应器还包括浆料泵和气体流量计，浆料泵A用于输送物料I进入预热模块1，氢气通过气体流量计B进入反应模块的第一组单元反应模块。本专利技术的反应模块的材质可以为特种玻璃、碳化硅陶瓷、涂有耐腐蚀层的不锈钢金属、聚四氯乙烯中的一种以上，可承受的最大安全压力为1.5～1.8MPa。本专利技术步骤2)所述后处理是指过滤回收催化剂，减压蒸馏回收溶剂，蒸馏至定量后得到固-液混合物后在0～10℃保温搅拌1小时，过滤洗涤后真空干燥后得到最终产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮。有益效果本专利技术提供了一种本质安全和绿色环保的利伐沙班中间体催化加氢合成技术，该方法首次利用微通道反应器(也叫作微反应器)技术完成了一种催化加氢反应合成4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮。氢化还原反应在目前工业生产中应用十分广泛，由于这类反应副反应少，几乎不产生废弃物，原子经济性高，故在某些还原反应中常用来替代金属、硼氢化物等还原剂。但是由于反应是气-液-固或气-液等非均相条件下进行，不同相态间混合效率不佳导致反应速度很慢，为保证氢气与底物的充分接触，提高反应速度，一般需要使反应在高压下进行，而氢气的易燃易爆属性则决定了若发生氢气泄漏安全隐患极大，因此工业规模的氢化还原设备操作十分严格，经济与人力投入十分巨大，一旦发生安全事故，后果不堪设想。本专利技术所阐述的微通道反应器由于设计理念与常规尺寸操作设备的不同能够很好的克服上述提到的缺点，其优势可以总结如下：1).微通道反应器在连续操作过程中气-液-固三相混合交换效率比传统搅拌加氢反应釜提高100倍以上，在很短的时间内完成了三相混合，大大提高了本征反应速度，反应时间可以从10小时缩短为不足20秒，能耗可以大幅降低。2).能够有效抑制长时间下高温下产生的过度氢化副产物，产品的收率及纯度有了很大的提高。3).较短的停留时间使催化剂的表面结构没有发生很大的改变，最大限度的保留了催化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将原料4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂混合后作为物料I，将物料I经微通道反应器预热后进入反应模块组；所述4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)步骤1)经过预热后的物料I与氢气在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到利伐沙班中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啡酮；所述物料I中的4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。

【技术特征摘要】
1.一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂混合后作为物料I，将物料I经微通道反应器预热后进入反应模块组；所述4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；2)步骤1)经过预热后的物料I与氢气在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮；所述物料I中的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。2.根据权利要求1所述的微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，其特征在于，步骤1)所述4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.225mol/L；4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:0.05。3.根据权利要求1所述的微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，其特征在于，物料I中的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：任吉秋，杨昆，李海涛，
申请(专利权)人：黑龙江鑫创生物科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23