一种叶酸新的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种叶酸新的合成方法，该方法利用N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸、三氯丙酮和2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶为原料，水为溶剂，合成叶酸。本发明专利技术采用游离的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶代替传统的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐。游离的2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶在水中的溶解度比2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐大很多倍。由于2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶硫酸盐在水中只有很少部分溶解，属于固液反应，未反应的硫酸盐有一部分被生成的叶酸包裹，无法继续反应；而2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶在水中完全溶解，属于均相反应。本发明专利技术合成叶酸收率较高，产物纯度好，反应条件温和，反应速度快，纯碱用量少，粗品水全部回用，废水较少，安全环保，适合产业化对于环保的要求。

A new method for the synthesis of folic acid

The present invention relates to a new synthesis method of folic acid. The method synthesizes folic acid from N_L_glutamic acid, Trichloroacetone and 2,4,5_triamino_6_hydroxypyrimidine with water as solvent. The present invention uses free 2,4,5_triamino_6_hydroxypyrimidine instead of traditional 2,4,5_triamino_6_hydroxypyrimidine sulfate. The solubility of free 2,4,5_triamino_6_hydroxypyrimidine sulfate in water is many times greater than that of 2,4,5_triamino_6_hydroxypyrimidine sulfate. Because 2,4,5_triamino_6_hydroxypyrimidine sulfate only partially dissolves in water, it is a solid-liquid reaction, and some of the unreacted sulfate is wrapped in the formed folic acid and can not continue the reaction, while 2,4,5_triamino_6_hydroxypyrimidine is completely dissolved in water, belonging to the homogeneous reaction. The synthesized folic acid has the advantages of high yield, good purity, mild reaction conditions, fast reaction speed, less dosage of soda ash, full reuse of crude water, less waste water, safety and environmental protection, and is suitable for the requirements of industrialization for environmental protection.

【技术实现步骤摘要】
一种叶酸新的合成方法
本专利技术属于维生素
，具体涉及一种产生废水较少和收率较高的叶酸合成方法，特别涉及一种利用游离2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶、三氯丙酮和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反应制备叶酸的新合成方法。
技术介绍
叶酸属于维生素的基本品种，为抗贫血药，应用于饲料、医药和食品等领域。在饲料工业中用作抗贫血药物添加剂，当缺乏叶酸时，会导致动物发生贫血、食欲不振、发育迟缓、白血球下降等疾病，使动物生长受阻，羽毛发育不良。随着畜牧业的快速发展，叶酸的需求量也迅速增加。叶酸在医药、食品中的保健功能也逐渐被认识，其产品正风靡欧美市场。中国也在2000年将叶酸列为“中国高新技术产品”，鼓励科研人员对其进行开发生产。可以说世界范围内出现了“叶酸热”。叶酸传统的合成方法有：(1)以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精制得到叶酸纯品(CN101182323A；CN102558180A；中国医药工业杂志，2014,45(6)：511-512；河北工业科技，2010,27(5)：309-310,350)。这种方法不足之处在于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在水中的溶解度很小，只有很少部分在水中溶解，大部分仍然以固体形式存在，随着反应进行，原料逐渐溶解，同时生成的产物叶酸在水中也不易溶解，以固体的形式析出。造成了叶酸固体颗粒可能包裹着未反应的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，包裹后的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐无法继续反应，使得反应不完全，叶酸收率较低。也不能很好的解决叶酸生产过程中所产生的污水问题，每生产一吨叶酸，同行同业大约产生废水80吨左右。考虑到废水量大的问题，有报道采用了对废水进行处理，把废水用树脂进行吸附和脱色，从而达到循环使用的目的，但是这一方法考虑到树脂价格比较贵，并且随着不断的循环利用，水溶液当中的盐分会不断增加(CN101323614)。利用复配型混凝脱色剂处理生产叶酸中产生的废水,滤液达到回用水的标准(CN101973995A)。丙烯酰胺-二甲基二烯丙基氯化铵共聚物作为添加剂，与双氰胺-甲醛缩聚物共混，而得到的一种复配型混凝脱色剂。这种方法脱色剂价格较高，也无法解决水溶液当中盐分不断增加的问题。实际上，在合成叶酸过程中，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐和纯碱水溶液反应，形成游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，然后再和三氯丙酮反应。相比2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐而言，游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在水中的溶解度比硫酸盐大几十倍。(2)用N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸、α、β-二溴丙醛和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐在乙酸-乙酸钠缓冲溶液中反应得到粗叶酸，经过精制得到含有两分子结晶水的叶酸。此合成方法总收率只有36.9％，α、β-二溴丙醛不稳定、价格高、在反应体系中易于分解。(3)由1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇或者2-羟基丙二醛与N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸反应得到相应的二亚胺，然后在亚硫酸盐存在下，再和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应制得叶酸，此方法虽然收率有所提高，但是1,1,3,3-四甲氧基-2-丙醇和2-羟基丙二醛价格高、不易制取，无法实现产业化。合成叶酸广泛使用水为溶剂，传统方法中的原料之一：2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐固体在水中的溶解度很小，当滴加纯碱水溶液之后，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐逐渐转化成游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶，而2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶在水中的溶解度比其硫酸盐大很多倍，并且2,4,5-三基-6-羟基嘧啶的反应活性也比其硫酸盐强，随着反应进行，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐逐渐溶解。当生成叶酸之后，由于叶酸难溶于水，叶酸颗粒会包裹未溶解的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐，致使这部分2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐无法继续反应。因此，传统方法叶酸的收率较低。传统合成叶酸以对氨基苯甲酰谷氨酸、三氯丙酮水溶液和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为主要原料，合成叶酸时通常控制pH小于3.5，由于这三种原料都显酸性，所以三种原料可以一次性加入。因此，如何提高叶酸收率，且得到较高纯度的叶酸，还要求反应条件温和，产生的废水少，有利于产业化生产，这是当前迫切需要解决的问题。
技术实现思路
针对目前叶酸合成过程中收率低，产生的废水多，生成的叶酸纯度低等问题。本专利技术提供一种用游离的2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶代替2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐合成叶酸的方法，由于2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的水溶液显碱性，为了使得pH值小于3.5，必须采用逐渐加入2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶的方式，随着反应的进行，pH值逐渐下降。本专利技术不仅所用的原料和传统合成不同，而且合成工艺也有区别。2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐是通过2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液和硫酸反应得到的，析出的硫酸盐固体需要干燥，并且产生大量废水。采用2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液代替2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐合成叶酸，不仅省去了和硫酸成盐的工序，而且没有形成硫酸盐产生的废水。本专利技术叶酸的合成反应条件温和，产物纯度好、产率较高、废水少、有利于产业化。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种叶酸新的合成方法，该方法是按照以下步骤进行的：(1)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液在氮气保护下，搅拌下加热到55～70℃，滴加稀硫酸水溶液，直到pH＝1～2，冷却至室温，抽滤，得到的淡黄色固体干燥后称重，得到硫酸盐的重量之后，就可以计算2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的浓度，通过液相色谱测定含量。(2)在还原剂保护下，以水为溶剂，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和三氯丙酮水提液，在一定反应温度下，搅拌反应15～30分钟，形成氯化铵盐水溶液。其中所述反应温度为35～55℃，优选反应温度为40～45℃。水和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的重量比为100:1～1.5，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和还原剂的重量比为3.0～4.0:1，反应方程式如下式所示：(3)在2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液中加入适量的还原剂，加无机酸调节pH＝7～11，用氮气保护，加热到55～70℃使其溶解，其中2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶和还原剂的重量比为7～10:1；所述无机酸优选稀硫酸和浓盐酸，稀硫酸的浓度为35～55％，优选45％的硫酸；所述的还原剂包括焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸亚铁、二氧化硫脲等，其中优选焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠和保险粉。(4)在一定反应温度和搅拌下，在步骤(2)得到的氯化铵盐水溶液中逐渐加2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液，保持pH≦3.2，加料速度先慢后快，大约60～100分钟加完，加完之后再搅拌15分钟；其中所述的反应温度为35～55℃，优选反应温度为40～45℃；反应方程式如下式所示：(5)在一定反应温度和搅拌下，在步骤(4)得到的溶液中加5～10％的纯碱溶液，保持p本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种叶酸新的合成方法，其特征在于该方法按照以下步骤进行：(1)2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶水溶液通过转化成硫酸盐，确定2,4,5‑三氨基‑6‑羟基嘧啶水溶液的含量和浓度；(2)在一定反应温度并且搅拌下，以水为溶剂，加入适量的还原剂、N‑(4‑氨基苯甲酰)‑L‑谷氨酸和三氯丙酮反应15～30分钟，反应方程式如下式所示：

【技术特征摘要】
1.一种叶酸新的合成方法，其特征在于该方法按照以下步骤进行：(1)2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液通过转化成硫酸盐，确定2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的含量和浓度；(2)在一定反应温度并且搅拌下，以水为溶剂，加入适量的还原剂、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和三氯丙酮反应15～30分钟，反应方程式如下式所示：(3)在2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液中加入适量的还原剂，加无机酸调节pH＝7～11，加热至55～70℃使其溶解，并且用氮气保护；(4)在与步骤(2)反应温度相同时，在一定时间内将2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液逐滴加入步骤(2)得到的氯化铵盐水溶液中，保持pH≦3.2，反应方程式如下式所示：(5)加完2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液后，在同样反应温度下，再搅拌15分钟，在一定时间内加完纯碱水溶液，保持pH≦3.0，最后直到pH＝3.5～3.8，再反应1～2小时，抽滤得到叶酸粗品，反应方程式如下式所示：(6)粗品经过酸精制抽滤得到酸提物；(7)酸提物经过碱精制抽滤得到叶酸纯品。2.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(1)中2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液在氮气保护下，搅拌下加热到55～70℃，滴加稀硫酸水溶液，直到pH＝1～2，冷却至室温，抽滤，得到的淡黄色固体干燥后称重，得到硫酸盐的重量，计算2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶水溶液的浓度，通过液相色谱测定含量。3.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(2)和(4)中所述的反应温度为35～55℃，优选反应温度为40～45℃，水和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的重量比为100:1～1.5，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和还原剂的重量比为3.0～4.0:1。4.如权利要求1所述的一种叶酸新的合成方法，其特征在于步骤(3)中所述的还原剂包括焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫酸亚铁、二氧化硫脲等，其中优选焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：张继振，杨可武，王晓敏，
申请(专利权)人：常州市新鸿医药化工技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32