一类腈基噻吩酰胺ROCK抑制剂、制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及ROCK抑制剂领域。具体而言，本发明专利技术涉及一种腈基噻吩酰胺类ROCK抑制剂、其制备方法以及在制备治疗性功能障碍等疾病药物中的应用。

A nitrile thiophene amide ROCK inhibitor, preparation method and use thereof

The invention relates to the field of ROCK inhibitors. In particular, the invention relates to a nitrile-based thiophenolamide ROCK inhibitor, a preparation method thereof and an application in the preparation of medicines for treating diseases such as sexual dysfunction.

【技术实现步骤摘要】
一类腈基噻吩酰胺ROCK抑制剂、制备方法及其用途
本专利技术涉及ROCK抑制剂的领域。具体地讲，本专利技术涉及对抑制ROCK而产生治疗作用的一种含腈基噻吩酰胺类衍生物的ROCK抑制剂、其制备方法，以及在制备治疗性功能障碍等疾病药物中的用途。
技术介绍
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ROCK在人体内由两种亚型ROCKI及ROCKII组成。ROCKI在18号染色体被编码，而ROCKII(也称之为Rho激酶)则位于12号染色体。两者的分子质量均约为160kD。两者(的氨基酸序列)具有65％的同源性，其中激酶区的同源性高达95％。尽管它们的序列很相似，但组织分布却各有不同。ROCKI最高水平的表达可从心脏、肺和骨骼组织观察到，而ROCKII则主要在大脑表达。最近的数据显示这两种异构体有部分的功能丰余性，ROCKI更多地涉及于免疫活性，而ROCKII则涉及于平滑肌功能。ROCK活性已被证明由Rho(Ras同源物)GTP结合蛋白的一成员—GTPaseRhoA所影响而增强。活性型GTP结合态的RhoA与位于自抑制羧基末端环的ROCKRho蛋白结合域(RBD)产生相互作用。在结合后，ROCK负性调节区及激酶区之间的相互作用被破坏。这个过程使得激酶获取完全处于活性状态的开放构象。该开放构象也由脂质激活因子(例如花生四烯酸)与激酶羧基末端结构域的PH结构域的结合所致。也描述了细胞凋亡过程中另一个激活机制，并涉及经胱天蛋白酶(caspase)-3及-2(或粒酶granzymeB)分别对ROCKI及II进行的羧基端裂解。ROCK在各种细胞功能中起到重要作用，例如平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架的组织、血小板活化、肌球蛋白磷酸酶细胞粘附的下调、主动脉平滑肌细胞的迁移、增生、存活及凝血酶诱导反应、心肌细胞肥大、支气管平滑肌收缩、平滑肌收缩及非肌肉细胞骨架重组、容量调控阴离子通道的激活、神经突回缩、伤口愈合、细胞转化和基因表达。ROCK也在涉及自身免疫和炎症方面的许多信号途径中发挥作用。ROCK已被证明在NF-κB的激活方面发挥作用，该NF-κB是一种导致肿瘤坏死因子TNF和其他炎性细胞因子产生的关键分子。据报告，ROCK抑制剂能对抗脂多糖(LPS)刺激THP-1巨噬细胞中TNF-α和IL-6因子的产生。因此，ROCK抑制剂提供了有益的疗法来治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病及氧化应激反应。总的来说，ROCK是平滑肌细胞功能的主要控制点，并且是各种炎性细胞的炎症过程以及许多患病器官的纤维化和重塑过程的关键信令成分。有明显的迹象表明ROCK涉及了许多疾病的发病机制，当中包括了哮喘、慢性阻塞性肺病和青光眼。此外，ROCK牵连到各种疾病和障碍，当中包括了眼疾、呼吸道疾病、心血管疾病和血管疾病、炎症性疾病、神经系统和中枢神经系统疾病、增生性疾病、肾脏疾病、性功能障碍、血液系统疾病、骨骼疾病、糖尿病、良性前列腺增生症、移植排斥反应、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、痉挛、高血压、慢性阻塞性膀胱疾病、早产、感染、过敏症、肥胖症、胰腺疾病和艾滋病。以基因敲除模型和大量的学术研究作为例证，ROCK看起来是一个安全的靶点。这些基因敲除小鼠的数据与法舒地尔(Fasudil)的上市后监测研究(用于治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛的适度有力ROCK抑制剂)结合，表明了ROCK是一个真正和显著的药物靶标。ROCK抑制剂可用作治疗涉及ROCK途径的障碍的治疗性药物。因此，我们极度需要开发一种可用于治疗各种与ROCK激活相关的ROCK抑制剂，特别是考虑到目前这些疾病大多数都治疗不足。一些非限制的例子是青光眼、哮喘和慢性阻塞性肺病。青光眼，一种因视神经损伤而可能会导致视力减退和失明的疾病，是因眼内压力增加而引起的。这是成人失明的常见原因，大多是一种在确诊后需要终身控制的慢性疾病。由于目前的治疗只能控制且无法根治疾病，并进一步遭受刺激、局部和全身的副作用，该疾病需要一个改善的治疗法。此外，其它的正面影响，也就是ROCK抑制剂的抗炎和神经再生成分将被优先考虑。引用诸如Y-27632的ROCK抑制剂能改变细胞形态及减少温育的TM人类细胞的张力纤维、焦点粘着和MLC磷酸化；它们舒张体外培养的人小梁网状组织、舒张体外的人类Schlemm管道内皮细胞，当局部应用到动物身上将能显著增加小梁流出，导致有利地降低眼内压力。过敏性哮喘是一种因遗传性易感者对无处不在的环境蛋白产生非适应性免疫反应，从而引发的呼吸道慢性炎症疾病。虽然有相当成功的治疗方法，患病率却因这些疗法无法根治而有所增加；现在情况仍在加剧，并有越来越多的无反应者。能对付该疾病所有因素的新型、高效、节制激素疗法是必需的。慢性阻塞性肺病(ChronicObstructivePulmonaryDisease，COPD)是一组以慢性不可逆性呼吸道受制、与异常炎性反应、支气管收缩、以及肺组织的重塑和损害为特征的疾病。它是人类死亡的主要原因之一，患病率正稳步地增加。由于目前的疗法不足以治愈疾病，我们迫切的需要寻求新的治疗方法。由于糖皮质激素只具有有限或根本无效的作用，因此到现在为止仅使用支气管扩张剂。引用诸如Y-27632的ROCK抑制剂能舒张分离的人支气管制备物，抑制麻醉动物的呼吸道阻力增加，加强体外和体内的β-受体激动剂的舒张作用，并在吸入后给予迅速的支气管扩张。此外，ROCK抑制剂能阻断H2O2诱导的气管平滑肌收缩(氧化应激反应的临床标记)。与呼吸道炎症相关的是，ROCK抑制剂能对抗消炎药介导的跨内皮细胞通透性的增强、保持血管内皮的屏障完整性、抑制体内卵清蛋白激发后的嗜酸性粒细胞的流入、防止肺水肿的形成及中性粒细胞迁移、抑制过敏小鼠呼吸道内对乙酰甲胆碱和5-羟色胺的过敏反应及阻断LPS诱导的肿瘤坏死因子(TNF)释放。至于呼吸道纤维化和重塑方面，ROCK抑制剂能阻断呼吸道平滑肌细胞诱导的迁移。ROCK对于呼吸道重塑作用的体外证据可见于人类的肺癌细胞系、小牛的气管平滑肌细胞和人类呼吸道平滑肌。ROCK对于纤维化作用的体内证据一般产生于小鼠中(其中ROCK的部分缺失引起衰减的心肌纤维化)。Y-27632对于心肌梗塞以及法舒地尔(fasudil)对于慢性高血压大鼠模型的充血性心脏衰竭的心肌纤维化衰减为ROCK对于重塑的重要性带来另外的适应症。最后，ROCK抑制剂增加平滑肌细胞的凋亡细胞损失。男性和女性的人体性反应会因生理、心理和激素因素的相互作用而产生。男性和女性人体性反应的其中一个共同之处是血管作用应答，它会因性刺激带来的血管平滑肌松弛、从而令生殖器的性组织充血。因此，当会阴血管的平滑肌放松时，阴茎和阴蒂内的血压和血流量也随之增加。动脉血的流入将导致阴茎或阴蒂海绵体扩大，从而导致勃起。阳痿(男性勃起功能障碍)一般界定为无法达到和维持足够进行满意性表现和性交的勃起能力。阳痿可能是因为心理障碍、神经系统异常或其他包括激素缺乏的生理障碍，或多种原因的结合导致而成。在美国，男性阳痿估计影响到40％的40岁男性，随着年龄增加到50岁将提高至约50％，到70岁时将高达67％。女性随着年龄的增加也会面对性功能障碍，并伴有更年期发作和增加血管疾病的风险。因此，跟男性一样，女性的性唤起至少有一部分会伴有令阴蒂充血的血流量增加。阴道的血流量也增加了阴道的润滑程本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(I)结构的化合物，

【技术特征摘要】
1.具有通式(I)结构的化合物，2.合成权利要求1所述化合物的方法：噻吩羧酸化合物II与4-戊烯胺III在DCC存在下缩合，生成酰胺IV；萘羧酸化合物II与VI在DCC存在下缩合，生成酰胺VII；化合物VII在硼酸三异丙酯存在下使用正丁基...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡子洋，
申请(专利权)人：佛山市赛维斯医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44