一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法技术

本发明专利技术将含有噁二唑的氮原子双取代结构作为CAP区和异羟肟酸结构结合合成一类新型的含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂；本发明专利技术还提供了该化合物作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明专利技术还公开了该化合物或其药物组合物在制备及治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病的药物中的应用。

A class of nitrogen atom disubstituted hydroxamic acid compounds containing oxazole two azole compounds, their uses and preparation methods

The invention synthesizes a novel class of nitrogen atom disubstituted isohydroxamic acid histone deacetylase inhibitors containing oxadiazole structure by combining the nitrogen atom disubstituted structure containing oxadiazole as the CAP region and the hydroxamic acid structure, and also provides the application of the compound as a novel histone deacetylase inhibitor. The invention also discloses the application of the compound or its pharmaceutical composition in the preparation and treatment of various malignant tumor growth, metastasis and recurrence diseases caused by histone acetylation disorder.

【技术实现步骤摘要】
一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物、用途及其制备方法
本专利技术涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，尤其涉及一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物的合成方法及其用途。
技术介绍
组蛋白去乙酰化酶是一种参与调控组蛋白赖氨酸残基乙酰化水平的表观遗传酶，表观遗传是指基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传变化。表观遗传主要包括DNA修饰（甲基化）和组蛋白修饰（乙酰化，磷酸化，泛素化等），其中研究最多还是组蛋白乙酰化修饰，包括两种酶：组蛋白乙酰基转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC），HAT的作用是将乙酰基转移到赖氨酸残基上进而阻止组蛋白和DNA碱基的电荷相互作用，使染色体松散，利于转录因子的结合进而促使相关蛋白转录翻译的进行而HDAC则可以逆转这一过程抑制转录翻译。在多种癌症类型中，HDAC呈现高表达状态表明HDAC与癌症的发生发展密切相关，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）具有抑制肿瘤的作用，目前已有四种HDACis被美国FDA批准上市用于不同癌症的治疗，同时有超过20种抑制剂处于不同的临床研究阶段。但是目前已上市的HDACi都是用于血液系统癌症的治疗，对于实体瘤的治疗效果不是很理想，因此开发新型用于实体瘤治疗的HDACi是现在比较热门的方向。结构上HDACi通常包含三部分：CAP区：与酶表面基团结合；Linker区：延伸在酶狭长的通道中；ZBG区：与酶催化中心结合，起到抑制酶活性的作用。对于CAP区的改造的系列衍生物不仅可以提高化合物的活性还可以提高选择性。
技术实现思路
针对现有治疗癌症的HDACi存在的问题，本专利技术将含有噁二唑的氮原子双取代结构作为CAP区和异羟肟酸结构结合合成一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该抑制剂可以抑制多种恶性肿瘤的生长。一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物，包括化合物（I）及其衍生物，化合物（I）的结构如下：式（I）中R1独立选自下列基团中的一个或多个：氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴。所述的衍生物，是指化合物（I）与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、丙酮酸。优选地，一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物，包括：N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（邻氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（间氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对氯苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对溴苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对甲氧基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对三氟甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（邻甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（间甲氧基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（6-氯吡啶-3-）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-(对硝基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺。一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物的应用，制备预防和治疗组蛋白乙酰化调控失衡导致的疾病的药物，其中，所述疾病包括癌症或炎症；制备抑制肿瘤细胞增殖、生长、迁移和浸润的药物，其中，所述肿瘤细胞包括乳腺癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞、结肠癌细胞、胃癌细胞、表皮癌细胞、胰腺癌细胞、前列腺癌细胞、卵巢癌细胞、白血病细胞、肾癌细胞、膀胱癌细胞或口腔癌细胞；制备治疗抗肿瘤的药物，所述药物用于诱发获得性耐药导致化疗失败后的抗肿瘤治疗。一种含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：由化合物1和溴乙腈生成化合物2，化合物2与酸酐反应生成3然后酯化生成化合物4，化合物4与盐酸羟胺在溶剂A中，反应得化合物5，化合物5和不同取代的苯甲酰氯反应生成化合物6，化合物6在溶剂B中与盐酸羟胺反应生成目标化合物I，反应完毕后一般用冰水淬灭，用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等萃取，依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，低温减压除去溶剂，经柱层析得最终产物。所述溶剂A为二甲基甲酰胺、二氧六环、甲苯、苯或四氢呋喃；所述溶剂B为二氯甲烷、甲醇、乙醇、二甲基亚砜或甲苯；所述萃取的萃取液为乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚。本专利技术的有益效果：1.抑制HDAC酶活性，同时对肿瘤细胞的增殖有显著的抑制效果本专利技术制备的化合物在20nM浓度下的对HDAC酶活性抑制率都明显优于SAHA。同时与现有的药物SAHA相比，化合物JX01、JX02、JX03、JX04、JX09、JX10显示了对肿瘤细胞的增殖有明显的抑制活性。2.可诱导肿瘤细胞的凋亡及上调组蛋白H3和H4乙酰化水平与现有的药物SAHA相比，化合物JX01、JX02、JX03、JX04、JX09、JX10显示了明显的促进肝癌HepG2,HCCLM3细胞的凋亡效果，同时也可上调对肝癌HepG2,HCCLM3细胞组蛋白H3和H4乙酰化水平。3.研究意义本专利技术将含有噁二唑的氮原子双取代结构作为CAP区和异羟肟酸结构结合合成一类新型的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，为后续化合物的成药性研究奠定基础。研究发现本专利技术化合物可以抑制肿瘤细胞的生长，化合物可以在较低浓度下诱导肿瘤细胞的凋亡，同时在胞内可以明显的促进组蛋白的乙酰化水平。附图说明图1为本专利技术化合物对HDAC1的抑制率；图2为本专利技术化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性；图3为本专利技术化合物诱导肿瘤细胞凋亡的效果图；图4为本专利技术化合物对于组蛋白H3和H4乙酰化水平的影响。具体实施方式结合以下具体实施例和附图，对本专利技术作进一步的详细说明，本专利技术的保护内容不局限于以下实施例。在不背离专利技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化都被包括在本专利技术中，并且以所附的权利要求书为保护范围。1H-NMR用BrukerAVANCEⅢHD600兆核磁共振波谱仪测定；MS用Agilent6440TripleQuadLC/MS型仪测定，除注明外均为ESI方式；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-30目)的柱色谱法；所使用的硅胶，包括200-300目和GF254为青岛海浪硅胶干燥剂有限公司生产。实施例1-1、化合物N1-羟基-N7-(4-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物，其特征在于，包括化合物（I）及其衍生物，化合物（I）的结构如下：

【技术特征摘要】
1.一类含有噁二唑结构的氮原子双取代异羟肟酸类化合物，其特征在于，包括化合物（I）及其衍生物，化合物（I）的结构如下：式（I）中R1独立选自下列基团中的一个或多个：氢、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、硝基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的衍生物是指化合物（I）与酸形成的酸加成盐；其中，所述酸为氢溴酸、盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、柠檬酸、乳酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、马来酸、丙酮酸。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，包括：N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（邻氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（间氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对氟苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对氯苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对溴苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对甲氧基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（对三氟甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7-((5-（邻甲基苯基）-1,2,4-噁二唑-3-)甲基)庚二酰胺N1-羟基-N7-(4-甲氧基苯基)-N7...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华，杨飞飞，单佩佩，赵娜，周志侠，张静，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东,37