1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种1R,2R,3R‑取代环戊酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：在有机溶剂中，将化合物1与卤代烷烃在强碱和亚铜盐的作用下反应，得到化合物3，化合物3通过碱或胰酶的作用进行酯水解后再用氟试剂脱保护，即得。本发明专利技术的合成方法收率高，产品纯度高，非对映选择性好，反应容易控制，后处理简单，适用于工业化生产，可以高收率地合成高纯度的前列地尔、鲁比前列酮，以及米索前列醇和利马前列素类似物。

Synthesis of 1R, 2R and 3R- substituted cyclopentenones

The invention relates to a synthesis method of 1R, 2R, 3R_substituted cyclopentanones, which comprises the following steps: in organic solvents, compound 1 reacts with halogenated alkanes under the action of strong alkali and Cuprous Salt to obtain compound 3, which is hydrolyzed by alkali or trypsin and then de-protected by fluorine reagent. The method has the advantages of high yield, high purity, good non-enantioselectivity, easy control of reaction, simple post-treatment, and is suitable for industrial production. High purity alprostadil, rubicprostone, misoprostol and lima-prostaglandin analogues can be synthesized in high yield.

【技术实现步骤摘要】
1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法
本专利技术涉及有机合成和药物化学领域，特别是涉及一种1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法。
技术介绍
前列地尔，又名前列腺素E1，是天然前列腺素类物质中的一种。前列腺素存在于大多数哺乳动物组织内,基本结构为含有一个环戊烷及两个脂肪侧链的二十碳脂肪酸。根据环戊烷上双键位置和取代基的不同可以分为几种类型,主要有E/F/A/B等四类。每一类有不同的亚型,具有广泛的生物学效应。其中前列腺素E1具有扩张血管，改善微循环障碍，抑制血小板聚集，防止血栓生成和动脉硬化的作用。在文献J.Am.Chem.SOC.1988,110,4718-4126中描述了前列地尔的合成工艺，其中间体1R,2R-烷基取代-3R-烷氧基取代环戊酮的制备收率很低，非对映选择性较低，产品纯度不高，难以实现工业化。
技术实现思路
基于此，本专利技术提供了一种1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的新的合成方法，用该方法制备得到的产品收率高，纯度高，非对映选择性好。具体技术方案如下：一种1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，化合物1与化合物2在强碱和亚铜盐的作用下反应，得到化合物3；(2)在有机溶剂中，化合物3在碱或胰酶的作用下反应，得到化合物4；(3)在有机溶剂中，化合物4与氟试剂反应，得到化合物5或化合物6，所述化合物5或化合物6为所述1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物；所述氟试剂为氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、四丁基氟化铵(TBAF)或质量分数为10％-50％的氢氟酸；所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4以及化合物5分别具有以下结构：其中，R选自：C3H7，R’选自：C3H7，当R’选自时，所述化合物5中的环戊酮上的羟基可与R’中的羰基成环，得到化合物6，所述化合物6的结构式为：在其中一些实施例中，步骤(1)中所述强碱为正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)或双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)；及/或步骤(1)中所述亚铜盐为氰化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氯化亚铜。在其中一些实施例中，步骤(2)中所述碱为咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或吡啶。在其中一些实施例中，步骤(1)中化合物1与化合物2反应的时间为2-20小时，反应温度为-100℃-0℃；步骤(2)的反应时间为1-20小时，反应温度为-60℃-50℃；步骤(3)的反应时间为1-30小时，反应温度为0℃-50℃。在其中一些实施例中，步骤(1)中化合物1与化合物2反应的时间为3-5小时，反应温度为-80℃～-60℃；步骤(2)的反应时间为2-4小时，反应温度为0℃-40℃；步骤(3)的反应时间为2-4小时，反应温度为0℃-10℃。在其中一些实施例中，化合物1、化合物2与亚铜盐的摩尔比为1.0:1.0-5:1.0-5；化合物3与碱的摩尔比为1.0:0.1-5.0，或化合物3与胰酶的摩尔比为1.0:0.1-5.0；化合物4与氟试剂的摩尔比为1.0:0.5-5。在其中一些实施例中，化合物1、化合物2与亚铜盐的摩尔比为1.0:1.5-2.5:1.5-2.5；化合物3与碱的摩尔比为1.0:0.2-0.4，或化合物3与胰酶的摩尔比为1.0:0.2-0.4；化合物4与氟试剂的摩尔比为1.0:0.8-1.2。在其中一些实施例中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷、二甲基亚砜、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈、石油醚、2,2,2-三氟乙醇、正己烷、正戊烷和乙醚中的至少一种。在其中一些实施例中，步骤(1)中所述有机溶剂选自四氢呋喃、正己烷、正戊烷和甲苯中的至少一种；步骤(2)和步骤(3)中所述有机溶剂为二氯甲烷或甲苯。在其中一些实施例中，步骤(1)包括以下步骤：a、在惰性气体保护下，将加有亚铜盐的有机溶剂冷却至-80℃～-60℃，滴加强碱溶液，搅拌1-3小时，升温至35℃-40℃反应25-35分钟，得第一反应液；b、在-80℃～-60℃以及惰性气体保护下，向化合物2的有机溶液中滴加强碱溶液，搅拌1-3小时，再滴加所述第一反应液，反应1-3小时，再升温至35℃-40℃反应25-35分钟，再降温至-80℃～-60℃，得第二反应液；c、在-80℃～-60℃以及惰性气体保护下，向化合物1的有机溶液中滴加强碱溶液，搅拌25-35分钟，得第三反应液，再将所述第三反应液滴加到所述第二反应液中，在-80℃～-60℃下反应3-5小时。本专利技术的1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法具有以优点和有益效果：本专利技术通过对各步骤中所用试剂的合理选择，对反应步骤和反应条件的进一步优化，获得了1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的新的合成方法，该合成方法克服了现有方法收率和非对映选择性较低，产品纯度不高的缺点。本专利技术的合成方法中间体稳定，最终产物收率高，所得产品纯度高，反应过程中几乎不会产生非对映异构体，产物容易分离，非对映选择性高。本专利技术的合成方法，选用合适的亚铜盐试剂催化加成反应，用弱碱或酶进行酯水解，再用氟试剂脱TBS，通过两步脱保护的方法，使制备得到的产品纯度高，杂质少，非对映异构体少，产品易分离，无需柱层析分离，将反应产物通过简单的重结晶即可得到高纯度的纯品(99.9％HPLC)，大大简化了后处理纯化产品的步骤，减少了溶剂用量，适用于工业化生产。本专利技术的合成方法，所用原料易得、价格低廉、经济环保，操作简便，反应容易控制，具有良好的工业化应用价值。利用本专利技术的合成方法可以高收率地合成高纯度的前列地尔、鲁比前列酮，以及米索前列醇和利马前列素类似物，且产物的de值高，其中米索前列醇和利马前列素类似物可做为中间体进一步合成米索前列醇和利马前列素。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术的1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法做进一步详细的阐述。本专利技术的1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成路线如下：R＝C3H7；R'＝C3H7；实施例1前列腺素E1(化合物5b)的合成(1)化合物3b的合成在氩气保护下，将碘化亚铜(0.50g，5.65mmol)加入到一个干燥的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(3ml)，将其冷却至-78℃，滴加叔丁基锂的正己烷溶液(4.2ml，6.78mmol)，搅拌2h，慢慢升温至40℃反应30分钟，得第一反应液，待用。在-78℃、氩气保护下，向化合物2b(2.08g，5.65mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中滴加正丁基锂的正己烷溶液(4.2ml，6.78mmol)，在-78℃搅拌2小时；然后将第一反应液慢慢滴加到反应体系里，在-78℃反应2小时，再升温至40℃反应30分钟，再降温至-78℃，得第二反应液，待用。在-78℃、氩气保护下，向化合物1(1g，2.82mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中滴加叔丁基锂的正戊烷溶液(1.9ml，3.10mmol)，在-78℃搅拌30分钟，然后将其慢慢滴加到第二反应液中，在-78℃反应4小时，TLC检测反应完全，加入饱和氯化铵溶液(5ml)淬灭反应，减压浓缩除去溶剂，加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1R,2R,3R‑取代环戊酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，化合物1与化合物2在强碱和亚铜盐的作用下反应，得到化合物3；(2)在有机溶剂中，化合物3在碱或胰酶的作用下反应，得到化合物4；(3)在有机溶剂中，化合物4与氟试剂反应，得到化合物5或化合物6，所述化合物5或化合物6为所述1R,2R,3R‑取代环戊酮类化合物；所述氟试剂为氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、四丁基氟化铵或质量分数为10％‑50％的氢氟酸；所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4以及化合物5分别具有以下结构：

【技术特征摘要】
1.一种1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机溶剂中，化合物1与化合物2在强碱和亚铜盐的作用下反应，得到化合物3；(2)在有机溶剂中，化合物3在碱或胰酶的作用下反应，得到化合物4；(3)在有机溶剂中，化合物4与氟试剂反应，得到化合物5或化合物6，所述化合物5或化合物6为所述1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物；所述氟试剂为氟化氢吡啶、氟化氢三乙胺、四丁基氟化铵或质量分数为10％-50％的氢氟酸；所述化合物1、化合物2、化合物3、化合物4以及化合物5分别具有以下结构：其中，R选自：C3H7，R’选自：C3H7，当R’选自时，所述化合物5中的环戊酮上的羟基可与R’中的羰基成环，得到化合物6，所述化合物6的结构式为：2.根据权利要求1所述的1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述强碱为正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基钾或双(三甲基硅基)氨基锂；及/或步骤(1)中所述亚铜盐为氰化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜或氯化亚铜。3.根据权利要求1所述的1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述碱为咪唑、三乙胺、二异丙基乙胺、哌啶、二甲基吡啶、N-甲基吗啉、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷或吡啶。4.根据权利要求1-3任一项所述的1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1与化合物2反应的时间为2-20小时，反应温度为-100℃-0℃；步骤(2)的反应时间为1-20小时，反应温度为-60℃-50℃；步骤(3)的反应时间为1-30小时，反应温度为0℃-50℃。5.根据权利要求4所述的1R,2R,3R-取代环戊酮类化合物的合成方法，其特征在于，步骤(1)中化合物1与化合物2反应的时间为3-5小时，反应温度为-80℃～-60℃；步骤(2)的反应时间为2-4小时，反应温度为0℃-40℃；步骤(3)的反应时间为2-4小时，反应温度为0℃-10℃。6.根据权利要求1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李铁旦，李阳，
申请(专利权)人：广州楷模生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44