一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法，该液晶凝胶主要由85‑95wt％A相和5‑15wt％B相混合组合，所述A相包括33‑52wt％的至少一种二酰基甘油、33‑52wt％的至少一种磷脂酰胆碱、0‑15wt％的表面活性剂；所述B相包括8‑20wt％的溶剂、80‑92wt％的活性成分；所述活性成分为抗肿瘤药物，所述二酰基甘油包含二油酸甘油酯，所述磷脂酰胆碱包含大豆磷脂酰胆碱，所述溶剂为乙醇。利用液晶凝胶的构成组分以及独特的液晶相结构可达到有效控制包载物的释放，延长体内的循环时间，从而提高生物利用度。

A liquid crystalline gel hepatic artery embolization agent and its preparation method

The invention discloses a liquid crystal gel for hepatic artery embolization and a preparation method thereof. The liquid crystal gel is mainly composed of a mixture of 85 95 wt% A phase and 5 15 wt% B phase. The A phase comprises at least one diacylglycerol of 33 52 wt%, at least one phosphatidylcholine of 33 52 wt% and a surfactant of 0 15 wt% respectively. 8 20wt% solvent, 80 92wt% active ingredient; the active ingredient is an anti-tumor drug, the diacylglycerol contains glycerides of diacylglycerol, the phosphatidylcholine contains soybean phosphatidylcholine, the solvent is ethanol. The composition of liquid crystal gel and the unique liquid crystal phase structure can effectively control the release of the encapsulated substance, prolong the cycle time in vivo, and thus improve the bioavailability.

【技术实现步骤摘要】
一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体地，涉及一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂及其制备方法。
技术介绍
液晶是长程有序、短程无序的分子聚合体，是物质三态之外的第四态，是介于固态和液态之间的热力学稳定的中间相态，它一方面具有像液体一样的流动性和连续性，另一方面又具有像晶体一样的各向异性，是一类具有特殊结构的物质。液晶可分为溶致液晶和热致液晶，溶致液晶主要是由两种或以上组分在一定条件下形成的体系，这一体系多为两亲分子与溶剂组成，当两亲分子与溶剂混合时，溶剂浸入两亲分子的固体晶格中，分布在亲水基的双层之间，从而破坏了晶体的取向有序性。随着溶剂的不断加入，该体系可以转变为不同的液晶相。而溶致液晶为单组分的纯化合物或均匀混合物，体系在一定的温度范围内形成液晶相，分子形状多为盘状或棒状。液晶一般表现为三种相态，分别是层状、六方相和立方相，其中，备受瞩目的为立方相液晶，该体系是以立方晶格为结构单元，在空间上三维延伸，属于双连续的网格结构，立方液晶能够包载各种不同极性和剂量的药物，水溶性药物可以包结在立方液晶的水道中，而脂溶性的药物能包结在立方液晶的脂质双层膜中。层状液晶的粘度较低，可以用于注射当层状液晶进入体内后遇到水分就会转变成高粘度高强度的立方液晶。介入栓塞治疗术是通过插入动脉的导管将化疗栓塞剂输送到靶组织或器官的手术，是目前临床中晚期肝癌首选的治疗方法。该手术可栓塞肿瘤供血动脉，造成肿瘤组织缺血缺氧而坏死，并同时提高局部药物浓度，延长药物与肿瘤组织的接触时间，使肿瘤处于高浓度化疗药物环境中却不引起明显的全身不良反应。栓塞材料是介入栓塞疗法成功的关键所在。目前临床上常用的栓塞材料有明胶海绵、聚乙烯醇微球及氰丙烯酸正丁酯液体栓塞材料等。但是，上述栓塞材料都存在一定的缺陷，明胶海绵流动性差，微球弥散不良，液体栓塞材料易致血管毒性等。基于两亲性液晶材料与水可自组装成不同结构热力学稳定体系的理论基础，科学家利用立方液晶独特的结构、生物亲和性及稳定特性，采用原位凝胶技术，制备溶剂诱导的液晶溶液，但大多数都是采用单油酸甘油酯和植烷三醇等液晶材料来制备凝胶，虽然具有较好的栓塞性能，且有良好的生物相容性，但一定浓度的不饱和单脂肪酸甘油酯可导致动物体内溶血现象。韩柯《基于植烷三醇立方液晶的肝动脉栓塞剂的研究》-(2010.06)提出以植烷三醇作为液晶材料制备栓塞剂，虽然具有较好的栓塞性能，但是一定浓度植烷三醇容易导致溶血现象，CN103120640A专利中介绍了一种栓塞剂的制备方法，在脂质体内包裹有131I-碘油和磁性纳米颗粒，磁性纳米颗粒分散于所述131I-碘油中，脂质体外表面接有抗肿瘤药物，但是这种制备方法过于复杂，且碘油栓塞时间稳定性差。目前常见的抗肿瘤药物有烷化剂、激素类药物、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药等，其中以顺铂、多柔比星、丝裂霉素、表柔比星较为常用。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种生物利用度高、具有长效缓释作用的可注射的液晶凝胶肝动脉栓塞剂。本专利技术的另一个目的是提供上述液晶凝胶肝动脉栓塞剂的制备方法，并且此制备方法简单，生产及原料成本低，且容易产业化生产。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂，由85-95wt％A相和5-15wt％B相混合组合，所述A相包括33-52wt％的至少一种二酰基甘油、33-52wt％的至少一种磷脂酰胆碱、0-15wt％的表面活性剂；所述B相包括8-20wt％的溶剂、80-92wt％的活性成分，所述活性成分为抗肿瘤药物。进一步的，所述液晶凝胶肝动脉栓塞剂由91-94wt％A相和6-9wt％B相混合组成。进一步的，所述A相包括44-51wt％的至少一种二酰基甘油、44-51wt％的至少一种磷脂酰胆碱，5wt％的表面活性剂；所述B相包括10-15wt％的溶剂、85-90wt％的活性成分。进一步的，所述的抗肿瘤药物为顺铂、多柔比星、丝裂霉素、表柔比星中的一种。进一步的，所述的二酰基甘油为二油酸甘油酯。进一步的，所述磷脂酰胆碱为大豆磷脂酰胆碱。进一步的，所述的表面活性剂为泊洛沙姆。进一步的，所述的溶剂包含乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物中的至少一种。进一步的，所述的溶剂为乙醇。本专利技术还提供了上述液晶凝胶肝动脉栓塞剂的制备方法。具体技术方案如下：一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将所述二酰基甘油、磷脂酰胆碱、表面活性剂加热熔融，漩涡混匀，得到A相；(2)将所述活性成分溶于溶剂中，获得溶解的药液，为B相；(3)在20-35℃下，将B相加入A相中，充分混匀，得到液晶凝胶肝动脉栓塞剂前体制剂。更优选地，步骤(1)中所述加热熔融的温度为70℃。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：(1)通过调节脂类分子的组成、配比等形成不同的液晶相，可依此来调节药物分子在不同液晶相中的存贮方式和释放速率，增加难溶药物的载药量和包封率，从而实现药物的可控释放。(2)本专利技术一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂选用的都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，所选用的二油酸甘油酯、大豆磷脂酰胆碱相较于单油酸甘油酯和植烷三醇更为安全可靠。(3)本专利技术液晶凝胶肝动脉栓塞剂的制备方法简单，原料易得到，生产工艺低能耗，设备成本和原料成本较低，易于产业化。附图说明图1为本专利技术的液晶凝胶肝动脉栓塞剂制备流程图；图2为本专利技术中加入不同比例泊洛沙姆液晶凝胶肝动脉栓塞剂样品的累积释放率；图3为本专利技术的液晶凝胶肝动脉栓塞剂的MTT毒性检测结果图，图中各组比例下的系列1分别代表前体制剂a1、b1、c1，系列2代表a2、b2、c2，系列3代表a3、b3、c3；图4为本专利技术专属性考察中PBS缓冲液光谱扫描结果图；图5为本专利技术专属性考察中空白液晶凝胶在PBS缓冲液中上清液的光谱扫描结果图；图6为本专利技术专属性考察中丝裂霉素对照品溶液光谱扫描结果图；图7为本专利技术专属性考察中丝裂霉素液晶凝胶的体外释药溶液的光谱扫描结果图。具体实施方式下面将结合本专利技术中的附图，对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例，都属于本专利技术专利保护的范围。实施例1：一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂的制备，方法参见图1：称取0.42g二油酸甘油酯、0.52g大豆磷脂酰胆碱、0.06g的泊洛沙姆在70℃下加热熔融，获得A相；称取0.80g丝裂霉素，0.20g的无水乙醇，混合器上混合均匀，使之完全溶解，获得溶解的药液，为B相；在20-35℃下，分别按14:86、10:90、6:94的质量百分比将B相加入A相中，充分混匀，得到液晶凝胶肝动脉栓塞剂前体制剂a1、b1、c1，避光、密封、4℃冰箱保存。实施例2：称取0.51g二油酸甘油酯、0.34g大豆磷脂酰胆碱、0.15g的泊洛沙姆在70℃下加热熔融，获得A相；称取0.92g丝裂霉素，0.08g的无水乙醇，混合器上混合均匀，使之完全溶解，获得溶解的药液，为B相；在20-35℃下，分别按14:86、10:90、6:94的质量百分比将B相加入A相中，充分混匀，得到液晶凝胶肝动脉栓塞剂前体制剂a2、b2、c2，避本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂，其特征在于，由85‑95wt％A相和5‑15wt％B相混合组合，所述A相包括33‑52wt％的至少一种二酰基甘油、33‑52wt％的至少一种磷脂酰胆碱、0‑15wt％的表面活性剂；所述B相包括8‑20wt％的溶剂、80‑92wt％的活性成分，所述活性成分为抗肿瘤药物。

【技术特征摘要】
1.一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂，其特征在于，由85-95wt％A相和5-15wt％B相混合组合，所述A相包括33-52wt％的至少一种二酰基甘油、33-52wt％的至少一种磷脂酰胆碱、0-15wt％的表面活性剂；所述B相包括8-20wt％的溶剂、80-92wt％的活性成分，所述活性成分为抗肿瘤药物。2.根据权利要求1所述的一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂，其特征在于，由91-94％wtA相和6-9wt％B相混合组成。3.根据权利要求2所述的一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂，其特征在于，所述A相包括44-51wt％的至少一种二酰基甘油、44-51wt％的至少一种磷脂酰胆碱，5wt％的表面活性剂；所述B相包括10-15wt％的溶剂、85-90wt％的活性成分。4.根据权利要求1所述的一种液晶凝胶肝动脉栓塞剂，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为顺铂、多柔比星、丝裂霉素、表柔比星中的一种。5.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗亮，黄丽萍，张一漪，孟凡玲，
申请(专利权)人：武汉百纳礼康生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42