一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法，所述微球包含阿立哌唑和聚丙交酯‑乙交酯；其中，所述微球呈球形网状骨架结构，球形表面分布网状型小孔，阿立哌唑填充于所述小孔中，微球的平均粒径小于20μm；阿立哌唑的含量为所述微球总重量的65％‑80％。由于本发明专利技术的阿立哌唑缓释微球的平均粒径小于20μm，因此，其能够适用于5号针头，从而减少患者痛苦。此外，本发明专利技术的微球在给药前期能迅速达到有效药物浓度，无需通过口服给药方式达到治疗效果，同时不会产生突释效果。

Aripiprazole sustained release microsphere and preparation method thereof

The invention provides an aripiprazole sustained-release microsphere and a preparation method thereof. The microsphere comprises aripiprazole and polylactide. The microsphere has a spherical reticulate framework structure and a spherical surface with reticulate pores. The aripiprazole is filled in the pores, and the average diameter of the microsphere is less than 20 microns. The total content of the microspheres is 65% 80%. Because the average diameter of the aripiprazole sustained-release microsphere is less than 20 microns, the aripiprazole sustained-release microsphere can be applied to No. 5 needle, thereby reducing the pain of patients. In addition, the microspheres of the present invention can rapidly reach the effective drug concentration in the early period of administration, and the therapeutic effect is not achieved by oral administration, and the sudden release effect is not produced.

【技术实现步骤摘要】
一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法
本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿立哌唑缓释微球及其制备方法。
技术介绍
阿立哌唑是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对神经系统具有双向调节作用，是递质的稳定剂。阿立哌唑与D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受体有很高的亲和力，其通过对D2和5-HT1A受体的部分激动作用及对5-HT2A受体的拮抗作用来产生抗精神分裂症作用，从而用于治疗各类型的精神分裂症。国外临床试验表明，阿立哌唑对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。然而，由于精神病患者的特殊性，拒绝服药现象非常突出，并且需要长期服药，因此，需要开发能提高依从性的剂型和长效制剂。长效注射用缓释微球具有可以减少患者用药次数，具有给药方便、生物利用度较好、血药浓度平稳、无肝脏首过效应、患者顺从性高等特点，所以阿立哌唑长效缓释微球具有很高的临床价值。目前长效阿立哌唑缓释制剂市售产品为AbilifyMaintena及Arista，分别由日本大冢和美国ALkermes研制生产。目前这两种上市产品都存在同样缺陷，即，由于给药前期药物释放浓度较低，不能达到有效药物浓度，因此在给药后的14天内要通过口服片剂来达到治疗效果。这种给药方式在临床用药时依然保留了短效药物的不便性，在前期给药过程依然存在巨大的峰谷效应，带来较大副作用和过量用药。ALKERMES公司的专利申请CN102133171A，公开的是阿立哌唑微米晶体制剂而非微球产品。同时，该专利申请涉及的阿立哌唑微晶平均直径约在30微米-80微米之间，根据已上市微球产品的粒径对应的注射器针头推测，需要使用7号或8号针头(18-21G)，该针头直径为0.5-0.8mm，患者在注射时疼痛感明显；此外，由于药物粒径较大，需要增加黏度来使混悬液中药物颗粒始终处于悬浮状态，从而导致悬浮剂的注射困难。另外，注射前混悬液容易发生沉淀，在将混悬药物溶液吸入注射器时需要缓慢连续进行，并保持悬浮状态，否则会发生堵塞针头，在进行注射给药过程中同样经过复杂操作，若操作不当极容易造成针头堵塞从而注射失败。整个给药过程需要医护人员经过专门培训后才可完成，造成不能在普通医疗机构广泛适用，给用药的推广带来不便。大冢公司的专利CN101742989B以及ShogoHiraoka等(PreparationandCharacterizationofHigh-ContentAripiprazole-LoadedCore–ShellStructureMicrosphereforLong-ReleaseInjectableFormulation)公开的文献涉及了一种核/壳结构的微球，该微球也存在微球粒径过大，不能使用5号针头，注射操作要求高，患者痛感较大等问题。同时按照该专利中公开的方法制备的微球在首日出现10％药物的集中释放，可能由于药物浓度过高现象，增加副作用风险；专利提到样品大部分都是释放超过2个月的样品，对于精神分裂症药物副作用较大而且较严重情况下，开发1个月产品在安全及风险控制的及时性方面更有优势。所开发的核/壳结构，释放模式更多依赖于核组分的组成，对于控制药物的释放比较单一，可能发生由于壳的快速降解而产生集中释放，或者壳降解速度慢导致药物释放过慢，不连续释放现象发生。专利CN1870980B公开了阿立哌唑无菌注射剂的制备方法，该专利涉及的阿立哌唑无菌注射剂制备过程需要研磨等工艺，制备周期长，同时在制备过程中要求的无菌条件容易被破坏，不适用于工业化大生产。专利申请CN105078898A、CN105310997A的微球载药量过低，专利或专利申请CN102525915B、CN103301461A、CN105012236A公开的阿立哌唑长效注射剂中含有注射用油，会导致注射时患者痛感增强，临床使用意义较小。专利申请CN106727358A的微球粒径不能控制在20微米以内，不能使用5号针头，同时该微球释放周期是2个月。TusharNahata和TulsiRamSaini公开的文献“D-OptimalDesigningandOptimizationofLongActingMicrosphere-BasedInjectableFormulationofAripiprazole”，该文献公开的阿立哌唑微球载药量在30％以内，不能满足临床长效缓释需求。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种阿立哌唑缓释微球，所述微球在给药前期能迅速达到有效药物浓度，无需同时口服阿立哌唑片剂来达到治疗效果。此外，所述微球不会产生突释效果。另外，由于本专利技术的微球的平均粒径小于20μm，其能够适用于5号针头，从而在施用过程中能够减少患者痛苦。最后，本专利技术提供的阿立哌唑缓释微球不仅具有粒径小的特点，还具有载药量大、产量高、成球性高、能够适应大规模生产的特点。因此，本专利技术的一个目的是提供一种阿立哌唑缓释微球；本专利技术的又一目的是提供一种阿立哌唑缓释微球的制备方法；本专利技术的再一目的是提供一种包含上述阿立哌唑缓释微球的悬浮剂。实现本专利技术目的的技术方案如下：一方面，本专利技术提供一种阿立哌唑缓释微球，所述微球包含阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物；其中，将所述微球使用溶剂B溶解后，所述微球呈球形网状骨架结构，球体中分布网状型小孔；所述阿立哌唑或其盐填充于所述小孔中；所述微球的平均粒径小于20μm；所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的65％-80％。优选地，所述溶剂B为能够溶解阿立哌唑或其盐的任意溶剂，优选为10％乙酸或20％乙酸或10％乙酸乙酯。优选地，所述微球的平均粒径为10-13μm。优选地，所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的70％-75％；更优选地为71％；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.2-0.55dL/g；更优选地为0.2-0.35dL/g；最优选地为0.2dL/g；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分布系数为1.0％-3.0％；更优选地为1.0％-2.0％；最优选地为1.5％；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的含量为所述微球总重量的20％-35％；更优选地为25％-30％；最优选地为29％。优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15000-60000；更优选地为20000-40000；进一步优选地为20000-30000；最优选地为25000；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50-75:25；更优选地为50:50；另一方面，本专利技术提供一种阿立哌唑缓释微球的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)将阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物混合，加入有机溶剂A，加热至一定温度，震荡溶解；2)在控制所述有机溶剂A蒸发的条件下，将步骤1)获得的溶液与PVA溶液混合，调节pH，控制一定温度并搅拌得乳液；3)将步骤2)得到的乳液固化，经过一段时间溶剂挥发，固定成球，离心收获、冻干，即得平均粒径在20μm以下的微球。优选地，在步骤1)中，所述阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物与阿立哌唑或其盐、聚丙交酯-乙交酯共聚物和有机溶剂A的总重量的比为9％-25％(w/w)；优选地，在步骤1)中，所述有机溶剂A与阿立哌唑或其盐的重量比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿立哌唑缓释微球，所述微球包含阿立哌唑或其盐和聚丙交酯‑乙交酯；其中，将所述微球使用溶剂B溶解后，所述微球呈球形网状骨架结构，球体中分布网状型小孔；所述阿立哌唑或其盐填充于所述小孔中；所述微球的平均粒径小于20μm；所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的65％‑80％。

【技术特征摘要】
1.一种阿立哌唑缓释微球，所述微球包含阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯；其中，将所述微球使用溶剂B溶解后，所述微球呈球形网状骨架结构，球体中分布网状型小孔；所述阿立哌唑或其盐填充于所述小孔中；所述微球的平均粒径小于20μm；所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的65％-80％。2.根据权利要求1所述的微球，其中，所述溶剂B为能够溶解阿立哌唑或其盐的任意溶剂，优选为10％乙酸或20％乙酸或10％乙酸乙酯；优选地，所述微球的平均粒径为10-13μm。3.根据权利要求1或2所述的微球，其中，所述阿立哌唑或其盐的含量为所述微球总重量的70％-75％；更优选地为71％；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的含量为所述微球总重量的20％-35％；更优选地为25％-30％；最优选地为29％。4.根据权利要求1-3中任一项所述的微球，其中，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的特性粘度为0.2-0.55dL/g；更优选地为0.2-0.35dL/g；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的分布系数为1.0％-3.0％；更优选地为1.0％-2.0％；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物的重均分子量为15000-60000；更优选地为20000-40000；优选地，所述聚丙交酯-乙交酯共聚物中聚丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50-75:25；更优选地为50:50。5.一种阿立哌唑缓释微球的制备方法，所述方法包括如下步骤：1)将阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物混合，加入有机溶剂A，加热至一定温度，震荡溶解；2)在控制所述有机溶剂A蒸发的条件下，将步骤1)获得的溶液与PVA溶液混合，调节pH，控制一定温度并搅拌得乳液；3)将步骤2)得到的乳液固化，经过一段时间溶剂挥发，固定成球，离心收获、冻干，即得平均粒径在20μm以下的微球。6.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤1)中，所述阿立哌唑或其盐和聚丙交酯-乙交酯共聚物与阿立哌唑或其盐、聚丙交酯-乙交酯共聚物和有机溶剂A的总重量的比为9％-25％(w/v)；优选地，在步骤1)中，所述有机溶剂A与阿立哌唑或其盐的重量比为4:1-10:1；更优选地为8:1；优选地，在步骤1)中，所述阿立哌唑或其盐与聚丙交酯-乙交酯共聚物的重量比5:2；优选地，在步骤1)中，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆文岐，陈斌，孔祥生，徐朋，王燕清，任兵，陈渺丽，陈艳华，江晓漫，
申请(专利权)人：丽珠医药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44