用于疼痛的治疗性化合物及其合成制造技术

本发明专利技术提供式1的化合物：以及其立体异构体、药学上可接受的盐和衍生物；以及制备和使用这些化合物的方法。本发明专利技术包括含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗病症、疾病、或障碍的方法中的用途。

Therapeutic compounds for pain and their synthesis

The present invention provides compounds of formula 1, as well as their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts and derivatives, and methods for preparing and using these compounds. The present invention includes pharmaceutical compositions containing these compounds and their use in the treatment of diseases, diseases, or disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于疼痛的治疗性化合物及其合成相关申请本专利申请主张2015年9月4日申请的美国临时申请序列号62/214,727和2015年9月4日申请的美国临时申请序列号62/214,734的权益，其中的每一者全文以引用方式并入本文。
本专利技术提供新的药学上活性化合物，其可用于治疗动物、哺乳动物和人的病症和障碍。
技术介绍
具有药学活性的新的化合物可用于治疗先前不可治疗的病症、用于与熟知药物化合物可达成者相比更好地治疗病症、以及用于治疗先前以熟知药物化合物可治疗的病症，但是它们现在不再可有效地治疗的病症。例如，此类化合物可用于已进化成为具抗药性的细菌或病毒传染媒介物的情况中。
技术实现思路
本专利技术提供一种式1的化合物：1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯，以及其药学盐。在某些实施方案中，式1为(2S,3S,6R,7aR)-1-((6-甲氧基萘-2-基)甲基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯。在某些实施方案中，本专利技术包括一种含有式1的化合物和/或其衍生物的药物组合物。在一个实施方案中，本专利技术包括一种包含式1的化合物和/或其衍生物以及药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。在另一实施方案中，本专利技术提供一种用于治疗患有病症、疾病、或障碍的受试者(人或动物)的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式1的化合物或其衍生物。在一个实施方案中，施用该化合物以实现局部递送至该受试者。在另一实施方案中，施用该化合物以实现全身递送(systemicdelivery)至该受试者。在又一实施方案中，式1的化合物、和/或其衍生物用作药物、或用于制备药物。在一些实施方案中，病症或障碍为神经性疼痛或慢性疼痛。在其他实施方案中，该方法包括制备式1的化合物。在一个此类实施方案中，制备式1的化合物的方法包括使式2的化合物：(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基三甲基乙酸酯与6-甲氧基-2-萘羧醛在还原剂存在下反应。在一些实施方案中，6-甲氧基-2-萘羧醛在还原剂之前加入。在某些实施方案中，还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，式1的化合物为手性分离的。在一些实施方案中，该方法也可包括制备式2的化合物。在实施方案中，制备式2的化合物的方法包括使式3的化合物：(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-(特戊酰氧基)-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与酸反应。在某些实施方案中，酸为三氟乙酸。在一些实施方案中，该方法也可包括制备式3的化合物。在实施方案中，制备式3的化合物的方法包括使式4的化合物：(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-羟基-4-(3,3,3-三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与二甲基氨基吡啶(DMAP)反应。在一些实施方案中，该方法也可包括制备式4的化合物。在实施方案中，制备式4的化合物的方法包括使式5的化合物：(2S*,3S*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-4-(3,3,3三氟丙酰基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与叔丁基二苯基氯硅烷反应。在一些实施方案中，该反应还包含吡啶。在一些实施方案中，该方法也可包括制备式5的化合物。在实施方案中，制备式5的化合物的方法包括使式6.b的化合物：(2S*,3R*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与3,3,3-三氟丙酸反应。在一些实施方案中，该反应还包含N-N-二异丙基乙基胺。在某些实施方案中，该反应还包含(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)三乙酰氧基硼氢化钠。在一些实施方案中，该方法包括手性分离式7的化合物：rac-(2S*,3R*,3aS*,6R*,7aR*)-叔丁基3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯。在其他实施方案中，该方法包括制备式7的化合物。在一个此类实施方案中，制备式7的化合物的方法包括使式8的化合物：rac-(2R,3S,6S,7aS)-叔丁基4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与氢反应。该反应可在催化剂存在下执行。在优选实施方案中，催化剂包括钯。例如，催化剂可为碳载钯。在其他实施方案中，该方法包括制备式8的化合物。在一个此种实施方案中，制备式8的化合物的方法包括使式9的化合物：rac-(2R,3R,6S,7aS)-4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶与二碳酸二(叔丁基)酯(Boc2O)反应以加上叔丁氧羰基(Boc)保护基。在优选实施方案中，该反应还包含三乙基胺(Et3N)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式9的化合物。在一个此类实施方案中，制备式9的化合物的方法包括使式10的化合物：(2R,3R,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与碘代三甲基硅烷反应。在其他实施方案中，该方法还包括制备式10的化合物。在一个此类实施方案中，制备式10的化合物的方法包括使式11的化合物：(2R,3S,6S,7aS)-乙基4-苄基-3-羟基八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与TBDPS反应。在优选实施方案中，该反应还包含咪唑。在其他实施方案中，该方法还包括制备式11的化合物。在一个此类实施方案中，制备式11的化合物的方法包括使式12的化合物：(2R,3S,6S,7aS)-乙基3-羟基八氢-1H-2,6-甲桥吡咯并[3,2-b]吡啶-1-羧酸酯与苯甲醛反应。在优选实施方案中，该反应还包含三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式12的化合物。在一个此类实施方案中，制备式12的化合物的方法包括使式12.a的化合物：(1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-(氨基甲基)-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯在溶剂中环化。该溶剂可为乙醇(EtOH)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式12.a的化合物。在一个此类实施方案中，制备式12.a的化合物的方法包括使式13的化合物：(1R,2R,4S,5S,7s)-乙基7-氰基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.02,4]壬烷-9-羧酸酯与氢反应。该反应可在催化剂存在下执行。在一个实施方案中，该催化剂包括镍。例如，该催化剂可为雷尼镍(Raney-nickel)。在其他实施方案中，该方法还包括制备式13的化合物。在一个此类实施方案中，制备式13的化合物的方法包括使式14的化合物：(1R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式1的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.04 US 62/214727;2015.09.04 US 62/2147341.一种式1的化合物：或者其立体异构体、药学上可接受的盐或混合物。2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、药学上可接受的盐或混合物，其中式1为：3.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求2所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。4.一种用于治疗患有病症、疾病或障碍的受试者(人或动物)的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求2所述的化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中施用所述化合物以实现局部递送至所述受试者。6.根据权利要求4所述的方法，其中施用所述化合物以实现全身递送至所述受试者。7.根据权利要求4所述的方法，其中所述病症或障碍为神经性疼痛或慢性疼痛。8.一种制备式1的化合物：的方法，所述方法包括使式2的化合物：与6-甲氧基-2-萘羧醛在还原剂存在下反应。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述6-甲氧基-2-萘羧醛在所述还原剂之前加入。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。11.根据权利要求8所述的方法，其中式1的化合物为手性分离的。12.根据权利要求8所述的方法，所述方法还包括通过使式3的化合物：与酸反应来制备式2的化合物。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述酸为三氟乙酸。14.根据权利要求12所述的方法，所述方法还包括通过使式4的化合物：与二甲基氨基吡啶(DMAP)反应来制备式3的化合物。15.根据权利要求14所述的方法，所述方法还包括通过使式5的化合物：与叔丁基二苯基氯硅烷反应来制备式4的化合物。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述反应还包含吡啶。17.根据权利要求15所述的方法，所述方法还包括通过使式6.b的化合物：与3,3,3-三氟丙酸反应来制备式5的化合物。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述反应还包含N-N-二异丙基乙基胺。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述反应还包含(六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物)三乙酰氧基硼氢化钠。20.根据权利要求17所述的方法，所述方法还包括通过手性分离式7的化合物：来制备式6.b的化合物。21.根据权利要求20所述的方法，所述方法还包括通过使式8的化合物：与氢在催化剂存在下反应来制备式7的化合物。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述催化剂包括钯。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述催化剂为碳载钯。24.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：BLD德科特，JC鲁斯彻尔，MCF蒙尼，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE