使用阿吡莫德治疗癌症的生物标记制造技术

本公开内容涉及使用阿吡莫德在具有过度表达小眼(MiT)转录因子的癌细胞的受试者中治疗癌症的组合物和方法，以及相关的组合物和方法。

Biomarkers for the treatment of cancer using pirimimod

The present disclosure relates to compositions and methods for the treatment of cancers using apirimod in a subject with cancer cells that overexpress microphthalmic (MiT) transcription factors, and related compositions and methods.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用阿吡莫德治疗癌症的生物标记相关申请本申请要求2016年1月21日提交的美国临时专利申请系列号62/281,341的优先权，其内容特此通过引用全部并入。本公开内容的领域本公开内容涉及使用阿吡莫德(apilimod)治疗癌症的组合物和方法。本公开内容的背景阿吡莫德，也称为STA-5326，以下称为“阿吡莫德”，被认为是IL-12与IL-23的强效的转录抑制剂。参见例如Wada等人Blood109(2007):1156-1164。IL-12和IL-23是通常由免疫细胞如B细胞和巨噬细胞响应抗原刺激而产生的炎性细胞因子。自身免疫性病症和以慢性炎症为特征的其它病症部分地由这些细胞因子的不适当产生来表征。在免疫细胞中，通过阿吡莫德选择性抑制IL-12/IL-23转录近来显示受到阿吡莫德与磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶(PIKfyve)的直接结合的介导。参见例如Cai等人ChemistryandBiol.20(2013):912-921。PIKfyve在Toll样受体信号转导中起作用，所述信号转导在先天免疫中是重要的。基于其作为免疫调节剂和IL-12/IL-23的特异性抑制剂的活性，已经提出阿吡莫德可用于治疗自身免疫性和炎性疾病和病症。参见例如US6,858,606和6,660,733(描述了一类嘧啶化合物，包括阿吡莫德，据称可用于治疗以IL-12或IL-23过度产生为特征的疾病和病症，如类风湿性关节炎、脓毒症、克罗恩病、多发性硬化症、银屑病或胰岛素依赖型糖尿病)。类似地，基于其抑制c-Rel或IL-12/23的活性，阿吡莫德被建议可用于治疗某些癌症，特别是在其中这些细胞因子据信在促进异常的细胞增殖作用方面起作用的癌症中。参见例如WO2006/128129和Baird等人,FrontiersinOncology3:1(分别为2013年)。三个阿吡莫德临床试验各自专注于其在自身免疫性和炎性疾病中的潜在功效。在患有银屑病、类风湿性关节炎和克罗恩病的患者中进行所述试验。在患有银屑病的患者中的开放标签临床研究的结论是，口服施用阿吡莫德显示免疫调节活性，其支持抑制IL-12/IL-23合成用于治疗TH1-和TH17-介导的炎性疾病。Wada等人,PLosOne7:e35069(2012年4月)。但是在类风湿性关节炎和克罗恩病中的对照试验的结果不支持阿吡莫德对IL-12/IL-23的抑制转化为任一这些适应症的临床改善的观点。在患有类风湿性关节炎的患者中的随机双盲安慰剂对照的阿吡莫德II期临床试验中，阿吡莫德未能改变滑液的IL-12与IL-23表达。Krauz等人,Arthritis&Rheumatism64:1750-1755(2012)。作者得出结论“结果不支持阿吡莫德对IL-12/IL-23的抑制能够在RA中诱导强有力的临床改善的观点”。类似地，用于治疗活动性(active)克罗恩病的阿吡莫德的随机双盲安慰剂对照试验得出以下结论：尽管耐受性良好，但阿吡莫德未表现出超越安慰剂的功效。Sands等人InflammBowelDis.2010Jul;16(7):1209-18。雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)途径是重要的细胞信号转导途径，其参与多种生理功能，包括细胞生长、细胞增殖、代谢、蛋白质合成和自体吞噬(LaPlante等人Cell2012,(149(2),第274-293页)。mTOR是整合显示氨基酸、应激、氧、能量和生长因子水平的胞内与胞外信号并调节对这些环境信号的细胞响应的激酶。mTOR失调已经牵涉了多种病症和疾病，包括癌症、肥胖、糖尿病和神经变性。已经探索了mTOR途径的某些组分作为用于治疗某些这些疾病的药物靶标。但是，疗效是有限的，例如在一些癌症的治疗中，并且一些mTOR抑制剂已经显示对代谢具有不利影响。结节性硬化症复合物肿瘤抑制基因TSC1与TSC2，是mTOR的负调节物。本公开内容的概述专利技术人先前已表明阿吡莫德在TSC裸细胞中是一种高度细胞毒性剂，在这些细胞中mTOR途径是组成型活性的。参见WO2015/112888，其全部内容通过引用并入本文。专利技术人扩展其研究结果表明，许多癌细胞系对阿吡莫德-诱导的细胞毒性是敏感的。虽然B-细胞淋巴瘤对阿吡莫德是最为敏感的，但是出人意料地是，所述敏感性与c-Rel表达、IL-12表达或IL-23表达不相关。这是预料不到的，因为较早期的工作已提出阿吡莫德将可用于对抗其中c-Rel和/或IL-12/23表达在促进异常细胞增殖方面是至关重要的癌症。在进一步的研究中，相反，专利技术人证明阿吡莫德的细胞毒性源自其对胞内运输的抑制作用，这导致细胞凋亡增加。根据阿吡莫德的免疫调节活性(经由其对IL-12/23产生的抑制)，可能无法预测这种活性。本公开内容部分基于令人惊讶的发现：转录因子TFEB提高对阿吡莫德的敏感性。TFEB是小眼(MiT)转录因子家族的成员，因此得出结论，鉴定为具有高水平的一种或多种MiT转录因子的癌症是用阿吡莫德治疗的很好的候选者。因此，本公开内容提供鉴定对阿吡莫德敏感的癌症的方法，所述方法包括测定得自癌症的癌细胞样品中一种或多种MiT转录因子的过度表达。在实施方案中，MiT转录因子选自TFEB、TFE3、TFEC和MITF。在实施方案中，MiT转录因子选自TFEB和TFE3，或二者。一方面，本公开内容还提供一种在具有过度表达一种或多种MiT转录因子的癌细胞的受试者中治疗癌症的组合物，所述组合物包含治疗有效量的阿吡莫德，或其药学上可接受的盐。在实施方案中，阿吡莫德是二甲磺酸阿吡莫德。在实施方案中，组合物呈现为适合于口服或静脉内施用的形式。在实施方案中，组合物还包含至少一种另外的活性剂，其可选自治疗剂或非-治疗剂，或治疗剂和非-治疗剂的组合。在实施方案中，至少一种另外的活性剂是选自蛋白激酶抑制剂、基于铂的抗肿瘤剂、拓扑异构酶抑制剂、核苷代谢抑制剂、烷化剂、嵌入剂、微管蛋白结合剂及其组合的治疗剂。在实施方案中，治疗剂是蛋白激酶抑制剂。在实施方案中，蛋白激酶抑制剂是帕唑帕尼或索拉非尼，或其组合。组合物还可包含经选择以改善阿吡莫德的一种或多种副作用的非-治疗剂。在实施方案中，非-治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼。在实施方案中，非-治疗剂选自吲哚洛尔和利培酮。在实施方案中，要治疗的癌症对标准治疗是顽固的，或是转移的。在实施方案中，癌症选自非-霍奇金B细胞淋巴瘤、肾细胞癌、黑素瘤、透明细胞肉瘤、泡状软组织肉瘤或血管周上皮样细胞瘤。在实施方案中，癌症是肾癌。在实施方案中，肾癌选自透明细胞肾癌、移行细胞癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、肾肉瘤、和良性(非-癌性)肾肿瘤、肾腺瘤、嗜酸细胞瘤和血管肌脂瘤。在实施方案中，肾细胞癌选自乳头状I型或II型、不染色细胞型、杂合型、嗜酸细胞瘤、易位型、血管肌脂瘤、嗜酸瘤细胞型、髓型和收集管癌。在实施方案中，肾癌含有TFEB易位。在实施方案中，TFEB易位是t(6;11)(p21;q12)易位。在实施方案中，肾癌具有希佩尔-林道(VHL)基因的突变。一方面，本公开内容提供一种在具有过度表达一种或多种MiT转录因子的癌细胞的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的阿吡莫德，或包含阿吡莫德的组合物，其中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于在具有过度表达小眼(MiT)转录因子的癌细胞的受试者中治疗癌症的组合物，所述组合物包含治疗有效量的阿吡莫德，或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.21 US 62/2813411.一种用于在具有过度表达小眼(MiT)转录因子的癌细胞的受试者中治疗癌症的组合物，所述组合物包含治疗有效量的阿吡莫德，或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的组合物，其中阿吡莫德是二甲磺酸阿吡莫德。3.权利要求1或2的组合物，其中MiT转录因子选自TFEB、TFE3、TFEC和MITF。4.权利要求3的组合物，其中MiT转录因子是TFEB或TFE3。5.权利要求3或4的组合物，其中所述癌症是非-霍奇金B细胞淋巴瘤、肾细胞癌、黑素瘤、甲状腺癌、透明细胞肉瘤、泡状软组织肉瘤或血管周上皮样细胞瘤。6.权利要求5的组合物，其中癌症是肾细胞癌。7.权利要求6的组合物，其中肾细胞癌含有TFEB易位。8.权利要求7的组合物，其中TFEB易位是t(6;11)(p21;q12)易位。9.权利要求6、7或8的组合物，其中肾细胞癌选自乳头状I型或II型、不染色细胞型、杂合型、嗜酸细胞瘤、易位型、血管肌脂瘤、嗜酸瘤细胞型、髓型和收集管癌。10.权利要求6、7或8的组合物，其中肾细胞癌选自透明细胞肾癌、移行细胞癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、肾肉瘤、和良性(非-癌性)肾肿瘤、肾腺瘤、嗜酸细胞瘤和血管肌脂瘤。11.权利要求6的组合物，其中肾癌具有希佩尔-林道(VHL)基因的突变。12.权利要求1-11的任一项的组合物，其还包含至少一种另外的活性剂。13.权利要求12的组合物，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非-治疗剂，或治疗剂和非-治疗剂的组合。14.权利要求13的组合物，其中所述至少一种另外的活性剂是选自蛋白激酶抑制剂、PD-1/PDL-1途径抑制剂、检查点抑制剂、基于铂的抗肿瘤剂、拓扑异构酶抑制剂、核苷代谢抑制剂、烷化剂、嵌入剂、微管蛋白结合剂及其组合的治疗剂。15.权利要求14的组合物，其中治疗剂是血管内皮细胞生长因子(VEGF)抑制剂。16.权利要求15的组合物，其中VEGF抑制剂选自舒尼替尼、帕唑帕尼、贝伐单抗、索拉非尼、卡博替尼和阿昔替尼。17.权利要求14的组合物，其中治疗剂是mTOR抑制剂。18.权利要求17的组合物，其中mTOR抑制剂是依维莫司或坦罗莫司。19.权利要求14的组合物，其中治疗剂是蛋白激酶抑制剂。20.权利要求19的组合物，其中蛋白激酶抑制剂是帕唑帕尼或索拉非尼，或其组合。21.权利要求14的组合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：S盖尔，N比哈里，S兰雷特，C康拉德，P贝克特，M赫南德斯，T徐，JM罗思伯格，H利琴斯坦，
申请(专利权)人：拉姆医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US