黄酮类AMPK激动剂及其医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种具有AMPK激动活性的黄酮类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯或前药或N‑氧化物或溶剂化物。本发明专利技术的结构如式(I)所示的化合物可能通过抑制线粒体complex I而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
黄酮类AMPK激动剂及其医药用途
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及一种具有AMPK激动活性的黄酮类化合物，本专利技术还涉及该类化合物的制备方法及其作为AMPK激动剂的医药用途。
技术介绍
AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009，89，1025)。然而，由于安全性或有效性的原因，在研的AMPK激动剂进入临床研究的化合物寥寥无几。例如，广谱AMPK-β亚基激动剂MK-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(Science2017，357，507)。而选择性的AMPK-β1亚基激动剂PF-249则只降血脂，但不具备降血糖活性(CellMetab.2017，25，1147)。综上所述，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型AMPK激动剂。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有AMPK激动活性的黄酮类化合物。本专利技术的另一个目的是提供所述黄酮类化合物作为AMPK激动剂的医药用途。该类化合物在体外生化水平和细胞水平均对AMPK具有显著的激动活性，可能通过抑制线粒体complexI活性而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的多种疾病的药物。为实现目的，本专利技术的技术方案如下：本专利技术所述的如下式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：其中，A为黄酮或者异黄酮；R1、R2为各自单独取代的卤素、甲基、乙基或H；X为-O，-NH，-R4NH，-R4，其中R4为0-3个碳的烷基；Y为-N，-CH；R3为苄基，苯甲酰基，苯磺酰基，亚甲基嘧啶，嘧啶甲酰基等任意取代或非取代的芳基，杂芳基，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基、或炔基。在某些实施方案中，本专利技术的化合物是表1所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：表1、化合物的结构与命名本专利技术的化合物也可作为药用盐。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。本专利技术的化合物也可以按酯、前药形式、N-氧化物或其溶剂化物组成药物组合物。本专利技术人发现，如上式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物是新型AMPK激动剂，其可能通过抑制线粒体ComplexI复合物而激活AMPK信号通路，因而可用于制备预防和治疗以下多种疾病的药物。本专利技术的化合物可用于预防和治疗多种代谢异常相关疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型和2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病和伤口愈合延迟等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、中风和脑梗死等。本专利技术的化合物可用于预防和治疗各种炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病和病原体感染所致的继发性疾病，例如，肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病和威尔逊病等。本专利技术的化合物可用于治疗细胞增殖不足或在其它细胞增殖障碍、外伤和老化引起的细胞衰老或凋亡保护作用。例如，变性疾病、生长缺乏、损伤、身体外伤和其中神经酰胺在细胞内蓄积的疾病。本专利技术的化合物可用于治疗和调节线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征和中风样发作。同样，此类化合物也可用于治疗肌肉营养不良状态，例如，杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良和弗立德希氏共济失调。本专利技术的化合物具有抗肿瘤作用。所述肿瘤包括但不限于：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤和基底细胞癌等。本专利技术还提供了一种预防和治疗上述疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。如果需要，本专利技术的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗上述疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。可选择与本专利技术的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、SGLT2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如HMS5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂、GPR40激动剂或GPR本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化物：其中，A为黄酮或异黄酮；R1、R2为各自单独取代的卤素、甲基、乙基或H；X为-O，-NH，-NHR4，-R4，其中R4为0-3个碳的烷基；Y为-N，-CH；R3为苄基，苯甲酰基，苯磺酰基，亚甲基嘧啶，嘧啶甲酰基等任意取代或非取代的芳基，杂芳基，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、烷基、烯基、或炔基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或酯或溶剂化合物选自：3.一种药物组合物，其中含有如权利要求1～2所述的任一化合物或其...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈彩萍，黄亚平，孙宏斌，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32