一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供一种10H‑吩噻嗪类衍生物，通式如下：

【技术实现步骤摘要】
一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用
本专利技术涉及化学合成药物
，具体是指一种10H-吩噻嗪类铁死亡抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
细胞铁死亡(Ferroptosis)是近年来才被发现的一种新的由铁依赖的氧化损伤引起的细胞死亡模式，与传统的凋亡、坏死和自噬死亡模式不同，这种死亡模式的典型特征为细胞质和脂质活性氧自由基增多、线粒体变小以及线粒体双层膜的密度增加。鉴于这种细胞死亡方式依赖于铁的存在，Dixon等人在2012年将其命名为“Ferroptosis”，即铁死亡。细胞铁死亡与神经退行性、组织缺血再灌注损伤、脑卒中、心血管、肾衰竭以及糖尿病并发症等疾病的发生和发展密切相关，铁死亡抑制剂被认为可能是治疗这些疾病的潜在药物。目前，Ferroptosis小分子抑制剂大多数是抗氧化剂或铁螯合剂。在这里，我们主要介绍三种具有特定抗铁死亡活性的化合物。Ferrostatin。第一代Ferrostatin被称为Ferrostatin-1，并在HT1080细胞中起抑制Erastin-和RSL3诱导的铁离子形成的作用。Ferrostain-1的活性主要取决于芳香胺，其特异性抑制脂质氧化引起的ROS的积累。与Ferrostatin-1相比，第二代(称为SRS11-92)和第三代Ferrostatins(称为SRS16-86)具有更好的血浆稳定性和代谢稳定性，并且，在体内能够显着防止组织损伤(例如急性肾损伤和缺血再灌注损伤)。Liproxstatin-1。Liproxstatin-1可以阻止GPX4-/-细胞中的ROS积累和细胞死亡。此外，Liproxstatin-1抑制FINs(例如，Erastin、RSL3和BSO)诱导的铁死亡。在诱导型GPX4-/-小鼠中，腹腔给药Liproxstatin-1(10mg/kg)可延长动物对肾脏损伤的存活率。Liproxstatin-1也能保护小鼠免受缺血再灌注引起的肝损伤。Zileuton。Zileuton是5-LOX的口服活性特异性抑制剂，但不是12/15-LOX的抑制剂。Zileuton通过抑制细胞溶质ROS的产生，在HT22细胞(小鼠海马细胞系)中提供了显着的保护免受谷氨酸盐和麦角菌素诱导的铁离子增多。以上现有的体死亡抑制剂其活性针对性较强，活性并不高，还未见有针对脑卒中基因的应用，因此，如何制备得到一种活性较高，且能够作为制备治疗脑卒中药物的铁死亡抑制剂，是亟待解决的难题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种10H-吩噻嗪类衍生物。本专利技术的另一个目的在于提供一种一种10H-吩噻嗪类衍生物的制备方法。本专利技术还有一个目的在于提供一种活性较高，选择性强，类药性显著的铁死亡抑制剂。本专利技术还有一个目的在于提供该铁死亡抑制剂或10H-吩噻嗪类衍生物作为制备治疗脑卒中药物的应用。本专利技术提供一种10H-吩噻嗪类衍生物，其通式如下：其中，R1独立的为-H、-F、-Cl、-I、-CN、-OH、-NH2、R2独立的为-H、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OCF3、R3独立的为-H、-F、-Cl、-I、-CN、-OH、-NH2、R4独立为的其合成线路如下：其制备方法为，首先，2-乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼通过缩合得到中间体I，然后，各种取代的硼酸与中间体I偶联得到目标产物。通过此制备方法，得到如下结构式：制备得到的该10H-吩噻嗪类衍生物具有抑制铁死亡的效果，而铁死亡与脑卒中、帕金森综合征和胰腺癌等多种疾病相关，并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展，因此可以以该10H-吩噻嗪类衍生物为主要活性成分，添加生物药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物添加生物药学上能够接受的辅助性成分制成铁死亡抑制剂，并使用10H-吩噻嗪类衍生物或制备的得到该铁死亡抑制剂作为制备治疗脑卒中的药物的主要活性成分。本专利技术与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：本专利技术合成了一种新的能够抑制铁死亡的10H-吩噻嗪类衍生物，通过对其结构优化和构效关系的研究，证实了该10H-吩噻嗪类衍生物的一些实施方案中，能够对体死亡产生较好的抑制作用，并且其中存在对大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型表现出较好的治疗效果的化合物，其能够作为制备体死亡抑制剂的主要活性成分，该化合物和该化合物制备得到的抑制剂均具有很好的药用潜力，有望成为治疗脑卒中的新型候选药物；同时，本专利技术提供的新化合物的制备方法简便，反应条件温和，便于操作和控制，能耗小，产率高，成本低，可适合产业化生产，制备得到的化合物生物活性较高，选择性强，类药性显著，具有广阔的市场前景。附图说明通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本专利技术的其他特征、目的和优点将会变得更为明显：图1为本专利技术中化合物38与阳性对照Fer-1的EC50对比折线图；图2为本专利技术中化合物38在在大鼠局灶性脑缺血(脑卒中)模型中的治疗效果图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步地详细说明，但本专利技术的实施方式不限于此，在不脱离本专利技术上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本专利技术的范围内。为使本专利技术的目的、工艺条件及优点作用更加清楚明白，结合以下实施实例，对本专利技术作进一步详细说明，此处所描述的具体实施实例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。实施例1：本实施例为了研究铁死亡的抑制剂，自主构建了铁死亡的筛选模型，具体如下：Ferroptosis筛选模型主要是采用MTT细胞活力检测法。首先在皿中培养纤维肉瘤细胞株，将处于对数生长期的细胞按特定数量接种于96孔板中(3000-10000个/孔)，每孔100μL，然后放入37℃、5％CO2环境的孵箱中培养，让细胞贴壁。24h后，加入100μL使用指定的培养基配制好的一定浓度的化合物和Ferroptosis诱导剂Erastin(终浓度10μM)，每个化合物设置3个复孔，保证结果的准确性，并且设置阴性对照组，阳性对照组(Fer-15μM)，空白对照组和溶剂对照组。加药之后放入孵箱，培养72h。并在MTT实验当天预先配好MTT测试液(溶于生理盐水的5mg/mLMTT溶液，4℃避光保存)，每孔加入20μLMTT溶液，放入孵箱继续培养2-4h，然后，每孔加入50μL20％SDS溶液(溶于MiliiQ水，加入1％的浓盐酸)，放入孵箱中过夜，第二天用酶标仪检测570nm处吸光度值，以计算药物对Ferroptosis的抑制率。一般对照组的吸光度值应在0.8-1.2之间为正常值。取得吸光度值数据之后，计算3个复孔的平均值，采用如下公式计算抑制率：抑制率％(inhibitionrate，IR)＝[1-(A实验组-A空白)/(A溶剂-A空白)]*100％使用GraphPadPrism5软件拟合抑制率变化曲线并算出EC50。使用该模型对上市药物库和活性化合物库进行了筛选，经过若干轮的筛选，优选10H-吩噻嗪的骨架作为对铁死亡抑制剂化合物的主要骨架片段，即如下骨架片段：本专利技术在使用上述骨架片段的基础上，合成了全新的10H-吩噻嗪类化合物，使其活性得到较大提升，接着对其进行进一步的构效关系研究，并且对其在脑卒中动物模型中治疗作用进行了初步研究。我们确定化合物FI-1左边部分A区域不变，如下所示，因为该部分本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种10H‑吩噻嗪类衍生物，其通式如下：

【技术特征摘要】
1.一种10H-吩噻嗪类衍生物，其通式如下：其中，R1独立的为-H、-F、-Cl、-I、-CN、-OH、-NH2、R2独立的为-H、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OCF3、R3独立的为-H、-F、-Cl、-I、-CN、-OH、-NH2、2.根据权利要求1所述的一种10H-吩噻嗪类衍生物，其特征在于，R2为-H时，R3为-H时，R1为以下结构中的一种：-H、-F、-Cl、-I、-CN、-OH、-NH2、3.根据权利要求1所述的一种10H-吩噻嗪类衍生物，其特征在于，R1为-H时，R3为-H时，R2为以下结构中的一种：-H、-F、-Cl、-CF3、-CN、-OCF3、4.根据权利要求1所述的一种10H-吩噻嗪类衍生物，其特征在于，包含以下结构式：5.一种10H-吩噻嗪类衍生物，其通式如下：R4独立为的6.根据权利要求1～5任一项所述的一种10H-吩噻嗪类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以乙酰基吩噻嗪和4-甲基苯磺酰肼为原料，用MeOH溶解，加入催化剂HOAc，移至60℃反应，监控反应进程，待反应完毕后，冷却至室温，减压抽滤，漂洗滤液无色，真空干燥即得中间体I；(2)将中间体I、原料A、无水K2CO3用1,4-二氧六环溶解，并移至110℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨胜勇，李琳丽，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51