一种酯交换法合成AE活性酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种酯交换法合成AE活性酯的方法，以氨噻肟酸酯和2‑巯基苯并噻唑为原料在有机溶剂存在的条件下，通过有机碱催化酯交换反应制得。该反应中使用的氨噻肟酸酯类化合物为甲酯、乙酯、异丙酯和者叔丁酯等；所使用的催化剂为有机胺类化合物；反应溶剂为甲苯、邻二甲苯、硝基苯等芳烃类溶剂。本发明专利技术合成AE活性酯的方法工艺简单，收率良好83～88％，避开了传统工艺中使用有机磷缩合试剂，达到无磷污水排放，大大减小环保压力让企业能够实现可持续发展。另外溶剂可以回收循环利用，大大缩减了生产成本，具有较大的实施价值。

【技术实现步骤摘要】
一种酯交换法合成AE活性酯的方法
本专利技术涉及一种AE活性酯的合成方法，该方法利用氨噻肟酸酯与2-巯基苯并噻唑酯交换反应制备AE活性酯，反应工艺简单易操作，且环境友好。
技术介绍
AE活性酯，中文名称2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，外观：浅黄色结晶状粉末，熔点：126～132℃，可以用于制造头孢噻肟、头孢三嗪、头孢曲松、头孢他美酯等先锋类药。AE活性酯的传统合成工艺(例如公开号为CN101747291A的中国专利申请)是以氨噻肟酸和二硫代二苯并噻唑为原料，在亚磷酸三乙酯、三乙胺存在的有机溶剂中所和反应制备而得，其反应过程如下：传统工艺中需要使用亚磷酸三乙酯等有机磷试剂，反应副产物难以回收再利用，只能以磷废水排放必然造成严重的环境污染。同时，原子经济性不好，反应过程中会产生一分子的2-硫化苯并噻唑，也难以回收利用，往往直接进行焚烧处理。公开号为CN1709880A的中国专利申请公开了一种AE活性酯的合成方法，该方法对反应条件进行了调整，同时在反应结束后对副产物进行一定程度的处理进行回收利用，可以解决上述问题。然而由于后处理方式过于复杂，并且，反应条件调整后反应收率有所下降，实际运用起来还存在较大的问题。因此，开发出一种能够有效解决上述问题，同时，操作简单并且收率较高的方法具有重要的应用意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种AE活性酯的合成方法酯交换法合成AE活性酯的方法，该方法不需要采用亚磷酸三乙酯等有机磷试剂，能够有效避免工业生产中大量废水的排放甚至达到无磷废水排放，同时，保证了反应具有较高的效率。一种酯交换法合成AE活性酯的方法，在有机碱的作用下，氨噻肟酸酯与2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中进行酯交换反应，反应结束后经过后处理得到所述的AE活性酯；所述的氨噻肟酸酯为氨噻肟酸的烷基酯。反应过程如下式：其中，R为C1～C5烷基。本专利技术中，通过采用氨噻肟酸酯与2-巯基苯并噻唑作为原料，直接在碱的作用下进行酯交换反应，有效地较少了含磷污水的产生，同时，反应的收率和产物的纯度较高，具有工业应用价值。作为优选，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP其中一种或几种的混合。同二硫代二苯并噻唑相比，2-巯基苯并噻唑反应活性更低，作为优选，所述的氨噻肟酸酯为氨噻肟酸甲酯、氨噻肟酸乙酯、氨噻肟酸异丙酯或者氨噻肟酸叔丁酯。采用这些氨噻肟酸酯，可以使反应活性不高的2-巯基苯并噻唑在本反应中较好地转化为目标产物。作为优选，所述的有机溶剂为芳烃类溶剂。作为优选，所述的有机溶剂为甲苯、邻二甲苯或硝基苯。作为优选，以摩尔量计，氨噻肟酸酯：2-巯基苯并噻唑：有机碱＝1.0:1.1～1.2:0.3～0.5。本专利技术中，通过采用2-巯基苯并噻唑替二硫代二苯并噻唑作为反应原料，得到相同量的产物时，原子经济性更好(二硫代二苯并噻唑只能有一半结构进入产物中)。作为优选，所述的酯交换反应的反应温度为95～100℃，反应时间为12～24h小时。作为优选，所述的后处理包括：反应结束后，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，烘干，得到所述的AE活性酯纯品。以氨噻肟酸酯和2-巯基苯并噻唑为原料在有机溶剂存在的条件下，通过有机碱催化酯交换反应制得。反应中使用的氨噻肟酸酯类化合物为甲酯、乙酯、异丙酯和者叔丁酯等；所使用的催化剂为有机胺类化合物；反应溶剂为甲苯、邻二甲苯、硝基苯等芳烃类溶剂。本专利技术的具体合成方法如下：在反应釜中加入氨噻肟酸酯、2-巯基苯并噻唑、有机碱和溶剂搅拌均匀后，升温至95～100℃搅拌反应并分离反应过程中生成的低沸点溶剂，搅拌反应24～25h，过程中分批次补加溶剂。反应完毕后过滤并用二氯甲烷和乙腈的混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥所得AE活性酯。其物料的摩尔比为：氨噻肟酸酯：2-巯基苯并噻唑：有机碱＝1.0:1.1～1.2:0.3～0.5本专利技术的优点：本专利技术工艺简单易操作，反应得率良好，避开了传统工艺中使用有机磷缩合试剂，达到无磷污水排放，大大减小环保压力让企业能够实现可持续发展。而且得到的产品均符合行业内产品的各项指标，具有较大的实施价值。具体实施方式以下通过具体实施案例来说明本专利技术，但本专利技术保护范围并不仅限于此：实施例1在装有机械搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸甲酯(43.0g,0.2mol)、2-巯基苯并噻唑(40.1g,0.24mol)、三乙胺(10.1g,0.1mol)、甲苯(400mL)，升温至95～100℃左右反应12h，补加100mL甲苯继续搅拌反应12h。反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯59.2g，收率84.5％，干燥失重0.35％，水分0.2％，氨噻肟酸0.1％，M0.09％，DM0.08％，含量99.0％，纯度99.6％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例2在装有机械搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸乙酯(45.8g,0.2mol)、2-巯基苯并噻唑(40.1g,0.24mol)、三乙胺(10.1g,0.1mol)、甲苯(400mL)，升温至95～100℃左右反应12h，补加100mL甲苯继续搅拌反应12h。反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯58.3g，收率83.2％，干燥失重0.38％，水分0.22％，氨噻肟酸0.09％，M0.08％，DM0.08％，含量98.9％，纯度99.5％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例3在装有机械搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸异丙酯(48.6g,0.2mol)、2-巯基苯并噻唑(40.1g,0.24mol)、三乙胺(10.1g,0.1mol)、甲苯(400mL)，升温至95～100℃左右反应12h，补加100mL甲苯继续搅拌反应12h。反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯60.8g，收率86.7％，干燥失重0.4％，水分0.21％，氨噻肟酸0.05％，M0.08％，DM0.05％，含量99.2％，纯度99.7％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例4在装有机械搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸叔丁酯(51.5g,0.2mol)、2-巯基苯并噻唑(40.1g,0.24mol)、三乙胺(10.1g,0.1mol)、甲苯(400mL)，升温至95～100℃左右反应12h，补加100mL甲苯继续搅拌反应12h。反应完毕后减压抽滤，滤饼用乙腈洗涤，真空干燥，得到目标产物AE活性酯61.8g，收率88.1％，干燥失重0.5％，水分0.25％，氨噻肟酸0.01％，M0.08％，DM0.09％，含量98.6％，纯度99.6％。抽滤和洗涤得到的废液中不存在含磷物质，便于进行处理。实施例5在装有机械搅拌、温度计、分水器和回流冷凝管的四口1000mL烧瓶中，加入氨噻肟酸叔丁酯(51.5g,0.2mol)、2-巯基苯并噻唑(40.1g,0.24mol)、吡啶(7.9g,0.1mol)、甲苯(400mL)，升温至95～100℃左右反应12h，补加100mL甲苯继续搅本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种酯交换法合成AE活性酯的方法，其特征在于，在有机碱的作用下，氨噻肟酸酯与2‑巯基苯并噻唑在有机溶剂中进行酯交换反应，反应结束后经过后处理得到所述的AE活性酯；所述的氨噻肟酸酯为氨噻肟酸的烷基酯。

【技术特征摘要】
1.一种酯交换法合成AE活性酯的方法，其特征在于，在有机碱的作用下，氨噻肟酸酯与2-巯基苯并噻唑在有机溶剂中进行酯交换反应，反应结束后经过后处理得到所述的AE活性酯；所述的氨噻肟酸酯为氨噻肟酸的烷基酯。2.根据权利要求1所述的酯交换法合成AE活性酯的方法，其特征在于，所述的有机碱为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、DMAP其中一种或几种的混合。3.根据权利要求1所述的酯交换法合成AE活性酯的方法，其特征在于，所述的氨噻肟酸酯为氨噻肟酸甲酯、氨噻肟酸乙酯、氨噻肟酸异丙酯或者氨噻肟酸叔丁酯。4.根据权利要求1所述的酯交换法合成AE活性酯的方法，其特征在于，所述的有机溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：何华兰，潘仙华，李金海，江海波，袁振雷，郭康平，郑娟，
申请(专利权)人：山东普洛得邦医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37