一种含金刚烷取代基的吡啶类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了一种含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）及其在制备抗肿瘤药物中的用途，

【技术实现步骤摘要】
一种含金刚烷取代基的吡啶类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途
本专利技术属于化学医药领域，涉及一种含金刚烷取代基的吡啶类化合物式（Ⅰ）及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
癌症是一种死亡率极高的恶性疾病，治疗难度高，死亡率，给患者和家庭带来沉重的负担。近年来，我国癌症发生率明显增加，使癌症防治面临着严峻的形势。近些年来，我国癌症发生率呈逐渐上升趋势，受到社会各界人士的广泛关注。据相关研究报道显示，在20世纪70年代，我国癌症由10.13%增加至22.32%，死亡增加率为82.11%。癌症是排在城市死亡的第一位，在农村排列为第二位。尤其是现今老龄化日益加重，吸烟、饮食结构变化、微生物感染、肥胖、活动减少、作息不良等因素是导致癌症发生的主要原因。尤其是我国超重率及肥胖率明显超过50%。目前排在我国癌症前十位的是：肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、食管癌、女性乳腺癌、胰腺癌、淋巴癌、膀胱癌与甲状腺癌。肺癌是城市男性常见病症，乳腺癌是城市女性常见癌症；胃癌是农村男女发病首位，肺癌死亡率占据最高位。癌症药物的开发长期以来一直是研发的热点，化学类药物和生物类药物争相角逐，但是新的有效的恶性肿瘤治疗药物依然需求迫切。MNK全称为有丝分裂原激活的蛋白激酶作用激酶（MAPkinase-interactingkinaseorMAPkinasesignal-integratingkinase），是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，1997年作为细胞外调节蛋白激酶（ERK）底物或者结合因子首次被发现。蛋白质的翻译过程受细胞信号通路的严格调控，这些通路中的相关因子在癌症治疗中都是很好的靶标，激活的MNK随后磷酸化下游底物eIF4E。另外，生长因子激活PI3K/Akt/mTOR通路，mTOR可以磷酸化4E结合蛋白p-4E-BP1随后释放结合的eIF4E，促进eIF4F复合物的组装，在各种翻译因子的作用下起始蛋白质的翻译过程。在肿瘤细胞中蛋白质的翻译过程高度活化，相关信号通路中的酶高度表达，因此，抑制MNK的活性即可以抑制肿瘤细胞的蛋白质翻译过程。MNK在肿瘤的发生发展中发挥着重要功能，但其缺失对正常细胞影响不大，这意味着开发MNK抑制剂可以选择性地针对于肿瘤细胞。
技术实现思路
本专利技术公开了一种含金刚烷取代基的吡啶类化合物式（Ⅰ），其结构为：，其中：R1、R2、R3各自独立的选自H、F或OCH3。本专利技术还涉及所述含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）的药学上可接受的盐或溶剂化物。进一步地，一些优选的方案中所述含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）为：。本专利技术的另一目的公开了所述的含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）的合成路线为：。具体合成方法为：1)合适温度下，化合物1与化合物2发生布赫瓦尔德取代反应生成(1r，3r，5r，7r)-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-2-甲基金刚烷(化合物3)；2)在无机碱和催化剂存在下，化合物3与硼酸发生Suzuki交叉偶联反应，生成2-氯-5-(3-甲基-4-(((1R，3R，5R，7R)-2-甲基金刚烷-2-基)氧基)苯基)吡啶(化合物4)；3)在无机碱和催化剂存在下，化合物4进一步与硼酸发生Suzuki交叉偶联反应，生成相对应的吡啶类衍生物。进一步地，所述步骤1)中的反应温度为0-30℃，加料过程中温度为0-10℃，优选0-5℃。进一步地，所述步骤2)和步骤3)中的碱可以是碳酸钠，碳酸钾，醋酸钾等，优选碳酸钠。本专利技术的另一目的公开了所述含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为有丝分裂原激活的蛋白激酶作用激酶（MNK）抑制剂的应用。本专利技术的另一目的公开了所述含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物作为抗肿瘤药物的应用。本专利技术药理活性实验部分对本专利技术化合物对MNK1激酶抑制作用和对人胰腺癌细胞系MiaPaCa2体外抑制活性进行评价，发现本专利技术化合物具有很好的MNK1激酶抑制活性，其中JMNK-H001～JMNK-H010对MNK1激酶抑制活性的IC50在64nM～114nM之间，并且对MiaPaCa2具有很好的体外抑制活性。本专利技术化合物可显著抑制人类MAP激酶相互作用激酶（MNK或MKNK）。MNK是一组由两个基因（基因符号：MKNK1和MKNK2）编码的四种蛋白质（布萨德M.（BuxadeM.）等人，生物科学前沿（FrontiersinBioscience）5359-5373，2008）。MNK是普遍表达的蛋白质-丝氨酸/苏氨酸激酶。MNK1b和MNK2b变体缺乏可以位于MNK1a和MNK2a的C-末端的MAP激酶结合结构域。MNK1a/b和MNK2a/b的催化结构域是高度保守的典型激酶结构域，它展示出三种不寻常的特性。MNK激酶以在ATP结合区中具有DFD-三肽而非在所有其他激酶中发现的典型DFG-三肽为特征（耀科R.（JauchR.）等人，结构（Strcture）13，1559-1568，2005和耀科R.等人，欧洲分子生物学学会杂志（EMBOJ.），25，4020-4032，2006）。另外，与其他蛋白激酶相比，MNK具有两个短的插入片段。上游激酶ERK可以结合并激活MNK1a和MNK2a两者。相比之下，p38MAP激酶仅仅激活MNK1a。MNK1b在所有条件下都具有次要活性，而MNK2b具有独立于p38MAP或ERK激酶的基础活性（卡尔涅洛M.（CargnelloM.）和鲁P.P.（RouxP.P.），微生物学和分子生物学评论（Microbiol.Mol.Biol.Rev.），75，50-83，2011）。MNK已经被证明可磷酸化若干蛋白质底物。在MNK磷酸化的靶标之中，最广泛表征的是真核起始因子eIF4E。另外，据报道MNK磷酸化以下蛋白质：异质性核糖核蛋白A1（hnRNPA1）、Sprouty2、多聚嘧啶序列结合蛋白相关剪接因子（PSF）以及胞质磷脂酶A2（cPLA2）（乔希S.（JoshiS.）和普拉塔尼亚斯L.C.（PlataniasL.C.），世界生物化学杂志（WorldJ.Biol.Chem.），5.321-333，2014）。真核翻译起始因子eIF4E是在许多癌症中被过表达的癌基因（马马内Y.（MamaneY.）等人，癌基因（Oncogene），23，3172-3179，2004；德贝内代蒂A.（DeBenedettiA.）和格拉夫J.R.（GraffJ.R.），癌基因，23，3189-3199，2004以及布约恩斯蒂M.A（BjornstiM.A）和霍顿P.J.（HoughtonP.J.），癌细胞（CancerCell），5，519-523，2004）。它被MNK在丝氨酸209上排他地磷酸化，如通过在MNK1/2基因敲除小鼠中完全不存在磷酸化所证明的（上田T（UedaT）等人分子与细胞生物学（Mol.CellBiol.），24，6539-6549，2004）。eIF4E与eIF4G和eIF4A一起形成eIF4F复合物，该复合物有助于细胞mRNA的翻译（素恩伯格N.（SonenbergN.）和赫恩布什，A.G.（Hinnebusch,A.G.），分子细胞（Mol.Cell），28，721-729，2007）。eIF4F复合物的eIF4E亚单位结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ），其结构为

【技术特征摘要】
1.一种含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ），其结构为，其中：R1、R2、R3各自独立的选自H、F或OCH3。2.如权利要求1所述的含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ）的药学上可接受的盐或溶剂化物。3.如权利要求1所述的含金刚烷的吡啶类化合物式（Ⅰ），其特征是，选自以下化...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈海鹏，
申请(专利权)人：陈海鹏，
类型：发明
国别省市：山东,37