EP4拮抗剂制造技术

我们提供了由图3所示的式I给出的化合物或其药学上可接受的盐、以及其制剂，和使用这些化合物和制剂治疗癌症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】EP4拮抗剂对相关申请的交叉引用本申请要求2015年10月16日提交的美国临时专利申请号62/242,734和2015年10月16日提交的美国临时专利申请号62/242,748的优先权。那些申请以引用的方式并入本文。
技术介绍
前列腺素E2(PGE2)是炎症的主要介质。严重地是，PGE2有利于促炎性免疫应答；但是，肿瘤微环境中持续的水平促进多种免疫抑制细胞(包括肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、Treg细胞、以及髓源性抑制细胞(MDSC))的积聚并且增强它们的活性，从而促进肿瘤免疫逃逸(KaidiA等,Directtranscriptionalup-regulationofcyclooxygenase-2byhypoxia-induciblefactor(HIF)-1promotescolorectaltumorcellsurvivalandenhancesHIF-1transcriptionalactivityduringhypoxia(缺氧诱导因子(HIF)-1对环加氧酶-2的直接转录上调在缺氧期间促进结肠直肠肿瘤细胞存活并且增强HIF-1转录活性),CancerRes,2006,66:6683-6691；NakanishiY等,COX-2inhibitionaltersthephenotypeoftumor-associatedmacrophagesfromM2toM1inAPCmin/+mousepolyps(COX-2抑制将APCmin/+小鼠息肉中肿瘤相关巨噬细胞的表型从M2变为M1),Carcinogenesis,2011,32:1333-1339；MahicM等,FOXP3+CD4+CD25+adaptiveregulatoryTcellsexpresscyclooxygenase-2andsuppresseffectorTcellsbyaprostaglandinE2-dependentmechanism(FOXP3+CD4+CD25+适应性调节性T细胞表达环加氧酶-2并且通过前列腺素E2依赖性机制抑制效应T细胞),JImmunol,2011,177:246-254；AdamsJL等,Bigopportunitiesforsmallmoleculesinimmune-oncology(小分子在免疫肿瘤学中的巨大机会),NatRevDrugDisc,2015,dol:10.1038/nrd4596)。PGE2的信号转导是由一组四种EP受体(EP1、EP2、EP3以及EP4)介导的，它们在不同的细胞谱系中与不同的信号转导通路偶联。越来越多的证据已经证实，经由EP4升高的cAMP水平是在免疫细胞中引起免疫抑制的主要信号(YokoyamaU等,TheprostanoidEP4receptoranditssignalingpathway(前列腺素类EP4受体和它的信号转导通路),PharmacolRev,2013,65:1010-1052)。在APCmin突变的背景下，与野生型动物相比，在小鼠中敲除EP4的显示出延迟的肿瘤发生，这表明了PGE2-EP4信号转导在宿主免疫细胞中的促肿瘤活性(MutohM等,InvolvmentofprostaglandinEreceptorsubtypeEP(4)incoloncarcinogenesis(前列腺素E受体亚型EP(4)参与结肠癌发生),CancerRes,2002,62:28-32)。一直以来，选择性EP4受体拮抗剂已经被证实在各种临床前肿瘤模型中减缓肿瘤进展而在体外不影响癌细胞增殖(Yang等,Hostanddirectanti-tumoreffectsofprofoundreductionintumormetastasiswithselectiveEP4receptorantagonism(在选择性EP4受体拮抗作用下肿瘤转移显著减少的宿主和直接抗肿瘤作用),CancerRes,2006,66:9665-9672；MaoY等,Inhibitionoftumor-derivedprostaglandine2-blockstheinductionofmyeloid-derivedsuppressorcellsandrecoversnaturalkillercellactivity(抑制肿瘤衍生的前列腺素e2阻断对髓源性抑制细胞的诱导并且恢复自然杀伤细胞活性),ClinCancerRes,2014,20:4096-4106)。这些结果表明，抑制PGE2/EP4信号转导在癌症和其它慢性炎症性疾病，如多发性硬化症和类风湿性关节炎中可具有治疗价值。因此，需要能够抑制PGE2/EP4信号转导的新型化合物。
技术实现思路
本文描述了新型EP4拮抗剂。本文所述的EP4拮抗剂可以适用于进一步开发以治疗EP4信号转导相关疾病，包括癌症或慢性炎症性疾病，如多发性硬化症和类风湿性关节炎。举例来说而非限制，本文所述的化合物可以用于靶向肿瘤微环境中的宿主免疫抑制细胞的癌症免疫治疗，所述宿主免疫抑制细胞可以是髓系或淋巴谱系的。在一个实施方案中，本文所述的化合物可以用于治疗患有多种肿瘤类型的患者，包括携带高水平的骨髓浸润的那些患者。这样的骨髓浸润水平可以例如基于癌症和肿瘤基因组图谱(CancerGenomeAtlas，TCGA)和其它来源来鉴定。这样的肿瘤类型也可以基于蛋白质或遗传(例如mRNA)表达分析来鉴定。肿瘤类型可以包括但不限于胰腺癌、肾透明细胞癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)、非小细胞肺癌(NSCLC)、结肠直肠癌(CRC)、肝细胞癌(HCC)、浆液性上皮性卵巢癌、宫颈癌、膀胱移行细胞癌(transitionalcellbladdercancer)、以及三阴性乳腺癌(TNBC)。一个实施方案包括由式(I)给出的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2F、CF2CH2OH、-CHF2、-CH＝CH2、-CH2OH、或苯基；R2是-H、-CH2OH、或-CH3；R3是-H；或R2和R3一起与它们所连接的碳一起形成环丙基；R4是-H、-F、或-CH3；R5是-C(O)OH、-C(O)OCH3、-CH2C(O)OH、环丙基、-C(O)NHCN、其中R6是苯基、-CH3、环丙基、n是0-1；m是1-2；R7是-H、-CH3，或在n是0时不存在；R8是-CF3、-H、-Cl、-F、-CH2CH3、-OCH3、-CH3、-SCH3、-CH2OH、-CH2F、-CH2Cl、-I、-Br、-NH2、-CH2OCH2CH2F、-OCH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-OH、-OCF3、-N(CH3)2、-CF2CH2OH、或连接R8和环A的键是双键并且R8是CH2；R9是-H、-Cl、或-CF3；R10是-H、-CH3、-CH2F、-CH2OH、或-CH2OCH2-苯基；X1和X2这两者都是C，或一个是C并且另一个是N；表示单键或双键；并且环A是苯基或环己基。一个实施方案包括由式(II)给出的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH3、-CF3、-CH2CH3、或苯基；R2是-H、或-CH3；R3是-H；或R2和R3一起与它们所连接本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式(I)给出的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.13 BD 252/2016;2015.10.16 US 62/242,734;201.一种由式(I)给出的化合物：或其药学上可接受的盐，其中R1是-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH2F、CF2CH2OH、-CHF2、-CH＝CH2、-CH2OH、或苯基；R2是-H、-CH2OH、或-CH3；R3是-H；或R2和R3一起与它们所连接的碳一起形成环丙基；R4是-H、-F、或-CH3；R5是-C(O)OH、-C(O)OCH3、-CH2C(O)OH、环丙基、-C(O)NHCN、其中R6是苯基、-CH3、环丙基、n是0-1；m是1-2；R7是-H、-CH3，或在n是0时不存在；R8是-CF3、-H、-Cl、-F、-CH2CH3、-OCH3、-CH3、-SCH3、-CH2OH、-CH2F、-CH2Cl、-I、-Br、-NH2、-CH2OCH2CH2F、-OCH2CH2F、-CH2CH2CH2F、-OCF3、-OH、-N(CH3)2、-CF2CH2OH、或或连接R8和环A的键是双键并且R8是CH2；R9是-H、-Cl、或-CF3；R10是-H、-CH3、-CH2F、-CH2OH、或-CH2OCH2-苯基；X1和X2这两者都是C，或一个是C而另一个是N；表示单键或双键；并且环A是苯基或环己基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(II)给出：其中R1是-CH3、-CF3、-CH2CH3、或苯基；R2是-H、或-CH3；R3是-H；或R2和R3一起与它们所连接的碳一起形成环丙基；R4是-H、-F、或-CH3；R5是-C(O)OH、-C(O)OCH3、-CH2C(O)OH、环丙基、-C(O)NHCN、其中R6是苯基、-CH3、环丙基、或m是1-2；n是0-1；R7是-H、-CH3，或在n是0时不存在；R8是-CF3、-H、-Cl、-F、-CH2CH3、-OCH3、-CH3、或-OCF3；R9是-H、-Cl、或-CF3；并且X1和X2这两者都是C，或一个是C而另一个是N。3.如权利要求1所述的化合物，其中R10是-H。4.如权利要求1或3所述的化合物，其中表示单键。5.如权利要求1、3或4所述的化合物，其中环B是苯基。6.如权利要求1、3、4或5所述的化合物，其中X1和X2是碳。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是-CF3。8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m是1。9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是甲基并且R3是-H。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1和X2这两者都是C。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是-H。12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n是1。13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R7是-H。14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R9是-H。15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是-CF3。16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5是-C(O)OH。17.如权利要求1至10或12至16中任一项所述的化合物，其中R4是-F。18.如权利要求1至14、16或17中任一项所述的化合物，其中R8是-Cl。19.如权利要求1至15、17或18中任一项所述的化合物，其中R5是-C(O)OH、-C(O)OCH3、-CH2C(O)OH、-C(O)NHCN、20.如权利要求1至7或9至19中任一项所述的化合物，其中m是2，并且其中R8和R9在存在时处于间位或对位。21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下各项组成的组：(S)-4-(1-(1-(3-(甲硫基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(羟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(氯甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；4,4'-((1S,1'S)-((1,1'-(1,3-亚苯基双(亚甲基))双(6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1,7-二基-7-羰基))双(氮烷二基))双(乙烷-1,1-二基))二苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(4-碘-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-碘苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-苯甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-N-(1-(4-(((4-硝基苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺；(S)-4-(1-(1-(4-氨基苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-N-(1-(4-(((4-氨基苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺；(S)-4-(1-(1-(3-((2-氟乙氧基)甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(2-氟乙氧基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-((4-(氟甲基)环己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-((4-亚甲基环己基)甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(3-氟丙基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(4-(3-氟丙基)-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(6-(氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(3-甲基-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；4-((S)-1-((S)-3-(氟甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(4-羟基苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(R)-4-(2-羟基-1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(4-(二甲氨基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(二甲氨基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(二甲氨基)-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(6-(1,1-二氟-2-羟乙基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-N-(1-(4-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)苯基)乙基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺；4-((S)-1-((S)-3-(羟甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；4-((S)-1-((S)-3-((苄氧基)甲基)-6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-溴-5-(三氟甲基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(6-(二氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-6-乙烯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(6-(羟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；以及(S)-4-(1-(1-(3-(1,1-二氟-2-羟乙基)苯甲基)-6-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸。22.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下各项组成的组：(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸；(S)-4-(1-(6-(三氟甲基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-7-甲酰胺基)乙基)苯甲酸甲酯；(S)-4-(1-(6-(三...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑完俊，朱潇杰，杜宏，马登·波斯特马，蒋益民，李静，罗伯特·于，崔亨旭，李在文，方家范，丹尼尔·喀斯特，
申请(专利权)人：卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：日本,JP