杂环化合物及其用途制造技术

可以用作Bruton酪氨酸激酶(BTK)、ITK、JAK3和选择性的突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR‑TK)的抑制剂的通式(I)化合物和药物组合物，及其在治疗相关疾病或病症例如癌症中的用途：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂环化合物及其用途
本专利技术涉及癌症治疗，具体涉及抑制癌细胞的Bruton酪氨酸激酶(BTK)和其他酪氨酸激酶例如ITK、JAK3和EGFR的组合物和方法。
技术介绍
BTK是TEC家族激酶。TEC家族激酶由BTK、X染色体上骨髓酪氨酸激酶(BMX)、ITK(白介素-2诱导的T细胞激酶)、Tec蛋白酪氨酸激酶和TXK酪氨酸激酶(TXK)构成，其形成最大的人非受体激酶家族。BTK包含N端普列克底物同源(PH)结构域、Tec同源(TH)结构域和Src同源(SH)-3/-2/-1(催化)结构域(SmithCieetal，BioEssays，2001，23，436-46；Gomez-RodriguezJetal，FEBSJ，2011，278，1980-9；QiQetal，FEBSJ，2011，278，1970-9)。Bruton酪氨酸激酶(BTK)在所有造血细胞中表达并调节B细胞增殖和存活。它是B细胞受体(BCR)信号转导通路中的重要成员，且是非受体蛋白酪氨酸激酶(SedaVetal，EuropeanJournalofHaematology，2015，94(3)，193-205)。BTK的酪氨酸磷酸化可以通过刺激B细胞受体(BCR)而诱导。BTK是调节B细胞增殖和存活的BCR信号通路中的关键成员。使用BTK抑制剂治疗预计对B细胞恶性肿瘤较为有效。BTK的过表达增加肿瘤发生率和总的死亡率(Kil，L.P.etal，Am.J.BloodRes.，2013，3，71-83；terBrugge，P.J.etal，Blood，2009，114，119-127)。BTK依赖性通路的异常活化参与在大量恶性肿瘤的恶性表型保持中。BTK活性失调促进成熟B细胞淋巴增生疾病的基底生长、生存和癌症进展(KuppersR，NatRevCancer，2005，5(4)，251-262；GururajanMetal，JImmunol，2006，176(10)，5715-5719；BuggyJJetal，IntRevImmunol，2012，31(2)，119-132)。BTK的抑制会干预多个对于血细胞的体内生存、增殖和迁移可能较为重要的通路。表皮生长因子受体(EGFR)的过表达存在于约70％的癌症患者中(Seymour，L.K.，CurrDrugTargets，2001，2，117-133)。EGFR酪氨酸激酶是抑制的治疗靶点，且已经开发出很多产品来抑制其活性并阻断其信号转导通路，包括FDA批准的产品例如特罗凯(Tarceva)、易瑞沙(Irressa)和阿法替尼(Gilotrif)(三者均为4-氨基-喹唑啉类抑制剂)，均为ATP竞争剂。这些药物已经广泛用在EGFR过表达的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，包括野生型和活性突变患者(W.Pao，Nat.Rev.Cancer，2010，10，760-774；R.Rosell，LancetOncol，2012，13，239-246；N.U.Lin，BreastCancerRes，2004，6，204-210)。在患者中有两个常见活性突变：L858R和E746-A750缺失。对于机制的研究表明，特罗凯和易瑞沙对于活性突变患者的临床活性可能是抑制剂与突变激酶的结合亲和性加强以及突变细胞对原癌基因的成瘾这两者结合作用的结果(JA.Engelman，Science，2007，316，1039-1043)。然而，这些具有4-氨基-喹唑啉类核心结构的1代和2代抑制剂，在约50％具有复发和获得性耐药疾病例如NSCLC的患者中，效果并不好。获得性耐药是由卡口残基T790M的突变造成(LV.Sequist，SciTranslMed，2011，3，75ra26；S.Kobayashi，NEnglJMed，2005，352，786-792；W.Pao，PLoSMed，2005，2，373；JA.Engelman，SeminRespirCritCareMed，2005，26，314-322)。该突变(第二种突变)增加ATP对EGFR酪氨酸激酶的结合亲和性并影响这些抑制剂的热力学和动力学结合特性(CH.Yun，ProcNatlAcadSciUSA，2008，105，2070-2075；CancerCell，2007，11，217-227；M.Azam，NatStructMolBiol，2008，15，1109-1118；TA.Carter，ProcNatlAcadSciUSA，2005，102，11011-11016)。此外，在卡口区域的较大体积的甲硫氨酸侧链阻止那些药物分子以临床有效浓度与ATP结合口袋进行相互作用。第二代共价EGFR抑制剂，例如FDA批准的阿法替尼和处于临床试验的化合物HKI-272对于T790M突变患者有效。但是阿法替尼因为引起野生型EGFR抑制的剂量限制性毒性，其在活性突变患者中的用途受到限制。因此，需要一种抑制Bruton酪氨酸激酶、ITK、JAK3和EGFR酪氨酸激酶的治疗药物。
技术实现思路
本专利技术满足上述需求且涉及稠合嘧啶衍生物，其选择性地且有效地抑制与Bruton酪氨酸激酶有关的癌症或肿瘤。本专利技术的化合物对治疗靶点有效且有效治疗与Bruton酪氨酸激酶(BTK)、ITK、JAK3、EGFR、和HER2的非正常活性相关的疾病例如癌症。本专利技术的化合物具有以下通式(I)：或其几何异构体，及其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中，Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烯基、或环烷芳基、芳基稠合杂芳基、杂芳基稠合芳基、直链或支链且取代或未取代的烷芳基或杂芳基、取代或未取代的烯芳基或杂芳基、取代或未取代的炔芳基或杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烯基、杂芳烯基或杂芳炔基；其中W和Z的其中之一是CH，且当Z是CH时，W是O、S、NH、NR3，当W是CH时，Z是O、S、NH、NR3；A是H、C1-C6烷基、-(CH2)nNR4R5其中n＝1-6；B是H、C1-C6烷基、-(CH2)nNR4R5其中n＝1-6；R1是H、卤素、SH、OH、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二C1-6烷氨基C2-6烷羰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、氨基甲酰、C1-6烷基氨基甲酰、二(C1-6烷基)氨基甲酰、二C1-6烷氨基C2-6烷基氨基甲酰、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、二C1-6烷氨基C2-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二C1-6烷氨基C2-6烷氨基、取代的二C1-6烷氨基C2-6烷氨基、氨基C1-6烷基、二C1-6烷氨基乙酰基、羟基二C2-6烷氨基、C1-6烷氨基C2-6烷氧基、二C1-6烷氨基C2-6烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环氧基、杂环硫代基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基、杂环氨磺酰基、杂环C1-6烷基、杂环C1-6烷氧基、杂环氨基、杂环C1-6烷氨基、杂环羰基、和杂环C1-6烷基羰基；其中杂环基是含一个或多个N、O、S、SO和SO2的饱和或部分不饱和的3-8元单杂环或双杂环，且其中C或杂原子可以具有一个或多个选自C1-6烷基、羟基、羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.03 US 62/262,3901.一种式(I)的化合物：或其几何异构体、药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其中，Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烯基、环烷芳基、芳基稠合杂芳基、杂芳基稠合芳基、直链或支链且取代或未取代的烷芳基或杂芳基、取代或未取代的烯芳基或杂芳基、取代或未取代的炔芳基或杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、杂芳烯基、杂芳烯基或杂芳炔基；W和Z的其中之一是CH，且当Z是CH时，W是O、S、NH、NR3，当W是CH时，Z是O、S、NH、NR3；A是H、C1-C6烷基、-(CH2)nNR4R5，其中n＝1-6；B是H、C1-C6烷基、-(CH2)nNR4R5，其中n＝1-6；R1是H、卤素、SH、OH、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二C1-6烷氨基C2-6烷羰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、二C1-6烷氨基C2-6烷基氨甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、二C1-6烷氨基C2-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二C1-6烷氨基C2-6烷氨基、取代的二C1-6烷氨基C2-6烷氨基、氨基C1-6烷基、二C1-6烷氨基乙酰基、羟基二C2-6烷氨基、C1-6烷氨基C2-6烷氧基、二C1-6烷氨基C2-6烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环氧基、杂环硫代基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基、杂环氨磺酰基、杂环C1-6烷基、杂环C1-6烷氧基、杂环氨基、杂环C1-6烷氨基、杂环羰基、杂环C1-6烷基羰基，其中杂环基是含一个或多个N、O、S、SO和SO2的饱和或部分不饱和3-8元单杂环或双杂环，其中C或杂原子具有一个或多个选自C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氨基、和二C1-6烷氨基的取代基；R2是H、卤素、SH、OH、NO2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、二C1-6烷氨基C2-6烷羰基、氨基、C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二(C1-6烷基)氨甲酰基、二C1-6烷氨基C2-6烷基氨甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基、二C1-6烷氨基C2-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基膦酰基C1-6烷基、羟基C2-6烷氧基、羟基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、二C1-6烷氨基C2-6烷氨基、取代的二C1-6烷氨基C2-6烷氨基、氨基C1-6烷基、二C1-6烷氨基乙酰基、羟基二C2-6烷氨基、C1-6烷氨基C2-6烷氧基、二C1-6烷氨基C2-6烷氧基、杂芳基、杂环基、杂环氧基、杂环硫代基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基、杂环氨磺酰基、杂环C1-6烷基、杂环C1-6烷氧基、杂环氨基、杂环C1-6烷氨基、杂环羰基、杂环C1-6烷基羰基，其中杂环基是含一个或多个N、O、S、SO和SO2的饱和或部分不饱和的3-8元单杂环或双杂环，其中C或杂原子具有一个或多个选自C1-6烷基、羟基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氨基、和二C1-6烷氨基的取代基；R3是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氨基C2-6烷基、二C1-6烷氨基C2-6烷基、C1-6烷基羰基；R4是C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氨基C2-6烷基、二C1-6烷氨基C2-6烷基、C1-6烷基羰基；且R5是H、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氨基C2-6烷基、二C1-6烷氨基C2-6烷基、C1-6烷基羰基；Y是H、C1-6烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、环烯基、或环烷芳基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，W是CH。3.根据权利要求2所述的化合物，其中，Z是S。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z是CH。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，W是S。6.根据权利要求1所述的化合物，其中，其由式(II)表示：或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R1选自：8.根据权利要求1所述的化合物，其中，其由式(III)表示：或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1选自：10.根据权利要求1所述的化合物，其中，化合物由式(IV)表示：或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R1选自：12.根据权利要求1所述的化合物，其中，化合物由式(V)表示：或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。13.根据权利要求12所述的化合物，其中，R1选自：14.根据权利要求1所述的化合物，其中，其由式(VI)表示：或其几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体，其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。15.根据权利要求14所述的化合物，其中，R1选自：16.根据权利要求1所述的化合物，其选自：1：N-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯-2-酰胺，2：N-[2-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]-5-[[4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯-2-酰胺，3：N-[5-[[4-(1H-吲哚-3-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基]丙烯-2-酰胺，4：N-[2-(二甲基氨基)-5-[[4-[3-(二甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯-2-酰胺，5：N-[5-[[4-[3-(叔丁基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-2-(二甲基氨基)-4-甲氧基-苯基]丙烯-2-酰胺，6：N-[5-[[4-[3-(二甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙烯-2-酰胺，7：N-[4-甲氧基-5-[[4-[3-(甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]丙烯-2-酰胺，8：N-[5-[[4-[3-(二甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-[甲基(2-吗啉基乙基)氨基]苯基]丙烯-2-酰胺，9：N-[4-甲氧基-5-[[4-[3-(甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-2-[甲基(2-吗啉基乙基)氨基]苯基]丙烯-2-酰胺，10N-[5-[[4-[3-(二甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-吗啉基-苯基]丙烯-2-酰胺，11：N-[5-[[4-[3-(叔丁基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-吗啉基-苯基]丙烯-2-酰胺，12：N-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-5-[[4-[3-(二甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-苯基]丙烯-2-酰胺，13：N-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-5-[[4-[3-(甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]苯基]丙烯-2-酰胺，14：N-[5-[[4-[3-(二甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-4-甲氧基-2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]丙烯-2-酰胺，15：N-[4-甲氧基-5-[[4-[3-(甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-2-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]丙烯-2-酰胺，16：1-[4-[[4-[3-(二甲基氨基)苯基]-4，4a-二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基]氨基]-5-甲氧基-2-(丙烯-2-酰基氨基)苯基]-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟海啸，吴凡，吴章桂，
申请(专利权)人：上海亦恩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31