用于癌症的联合疗法制造技术

本发明专利技术提供了治疗患者的鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌的方法，包括对有这类治疗的患者施用有效量式(I)化合物或其药学上可接受的盐与有效量的式(II)化合物或其药学上可接受的盐的组合。

Combined therapy for cancer

Methods of treating patients with squamous cell carcinoma, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, cervical cancer, endometrial cancer, ovarian cancer, and colorectal cancer are provided, including the use of an effective dose (I) compound or its pharmaceutically acceptable salt and effective dose (II) compound or pharmaceutically acceptable compound for such treatment. The combination of salt.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症的联合疗法本专利技术涉及8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐与5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其药学上可接受的盐的组合，以及使用该组合治疗某些病症例如癌症、特别是鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌、包括最特别地鳞状非小细胞肺癌(鳞状NSCLC)、头颈鳞状细胞癌、卵巢癌、食管癌、肛门癌和三阴性乳腺癌(TNBC)的方法。关卡激酶1(CHK1)在修复双链断裂(DSB)的同源重组修复(HRR)途径中起关键作用，包括可能由CHK1抑制引起的DSB。磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3K)也参与HRR。PI3KIA类同种型是基因组不稳定性的传感器并调节Nbs1传感蛋白和Rad51病灶形成(fociformation)(Juvekar等人,CancerDiscov.2012；2(11):1048-1063；Kumar等人,PNASUSA.2011；107:7491-7496)。此外，抑制PI3K通过下调BRCA1和BRCA2导致PI3K活化改变的TNBC(雌激素受体阴性(ER-)、孕酮受体阴性(PR-)和人表皮生长因子受体2阴性(HER-2-))的临床前模型中的同源重组缺陷(Ibrahim等人,CancerDiscov.2012；2(11):1036-1047)。此外，哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)途径对CHK1的调节与响应复制应激的DNA复制有关(Shen等人,CancerRes.2012；72(8)Supp.1.Abst.2535)。因此，推定抑制PI3K和CHK1可能破坏HRR和由CHK1抑制引起的DSB修复，并且抑制mTOR和CHK1可能影响对复制应激的应答，这可能导致抗肿瘤活性增强并导致改善的患者预后。广泛适用于癌症的疗法、特别是鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌、最特定地包括鳞状NSCLC、HNSCC、卵巢癌、食管癌、肛门癌和TNBC，仍然难以捉摸，因此需要更多不同的可证明对这些癌症的一种或多种有效治疗的疗法。8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮是PI3K和mTOR激酶的双重抑制剂。该化合物和制备和使用该化合物的方法、包括用于治疗癌症且更具体地用于治疗结肠癌、头颈癌、NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和子宫内膜癌，公开在WO2012/097039中。此外，该化合物正在临床试验中用于晚期/转移性癌症(包括淋巴瘤)、间皮瘤(作为单一疗法或与培美曲塞/顺铂的组合)、乳腺癌(与氟维司群的组合)、复发或持续性子宫内膜癌以及鳞状非小细胞肺癌(作为单一疗法或与奈昔木单抗(necitumumab)的组合)和转移性去势抗性前列腺癌(与恩杂鲁胺(enzalutamide)的组合)。5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈是CHK1抑制剂，且在较小程度上是CHK2抑制剂。该化合物和制备和使用该化合物的方法，包括用于治疗癌症更具体地用于治疗结肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫癌，公开于WO2010/077758中。5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈化合物可以作为甲磺酸盐水合物形式使用，即5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸盐水合物。该形式的替代化合物名称包括2-吡嗪甲腈，5-[[5-[2-(3-氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]单甲磺酸盐一水合物(参见WO2010/077758)。另外，5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈可以作为乳酸盐一水合物形式使用，即5-(5-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈(S)-乳酸盐一水合物，如下文详述。此外，该化合物正处于晚期癌症、乳腺癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、肛门癌、NSCLC、小细胞肺癌和HNSCC以及结直肠肿瘤(与西妥昔单抗组合)和头部和颈部肿瘤(与顺铂/放疗或西妥昔单抗/放疗组合)的临床试验研究中。本文呈现了使用8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐与5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其药学上可接受的盐的组合用于治疗癌症、特别是鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌、尤其最特别地包括卵巢癌、鳞状NSCLC、HNSCC、食管癌、肛门癌和TNBC的方法。本领域已经关注了CHK1抑制剂和PI3激酶和/或mTOR抑制剂的某些组合。更具体地，公开内容包括在p53突变结肠癌细胞中诱导协同细胞毒性的mTOR抑制剂AZD8055、RAD-001、雷帕霉素和BEZ235与CHK1抑制剂V158411的某些组合(Massey等人,MolecularOncology(2015)1-12)和通过向受试者施用抑制脱氧胸苷酸激酶(DTYMK)、关卡激酶1(CHK1)或两者的活性表达的化合物来治疗患有无LBK1的癌症的受试者的方法，其中CHK1抑制剂包括例如LY2606368，且任选地给受试者进一步施用化疗剂例如酪氨酸激酶抑制剂或mTOR抑制剂(WO2013/103836)。然而，本专利技术在本文中公开了治疗鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌的方法，其提供了增强的和/或出人意料的有益治疗效果，该有益治疗效果来自8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐与5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其药学上可接受的盐在鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌患者中与单独任一种药剂提供的治疗效果相比的组合活性。此外，本专利技术公开了治疗鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌的方法，其作为特定治疗方案的组成部分，所述特定治疗方案提供增强的和/或意想不到的有益治疗效果，所述有益治疗效果来自8-[5-(1-羟基-1-甲基乙基)吡啶-3-基]-1-[(2S)-2-甲氧基丙基]-3-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2-酮或其药学上可接受的盐与5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其药学上可接受的盐在鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌患者中与单独任一种药剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗患者的鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用有效量的下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.15 US 62/267,4621.治疗患者的鳞状组织癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌和结直肠癌的方法，包括对有这类治疗需要的患者施用有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐与有效量的下式的化合物：或其药学上可接受的盐的组合。2.权利要求1的方法，其中所述化合物为：3.权利要求1的方法，其中所述化合物为：4.权利要求1的方法，其中鳞状组织癌和乳腺癌为鳞状NSCLC、HNSCC、食管癌、肛门癌和TNBC。5.权利要求4的方法，其中乳腺癌为TNBC。6.权利要求1的方法，其中将：或其药学上可接受的盐在14-天周期的第1-14天以约100mg、每日2次至约200mg、每日2次的剂量施用，并且将或其药学上可接受的盐在14-天周期的第1天或每14或21天以约60mg/m2至约105mg/m2的剂量施用。7.权利要求6的方法，其中将或其药学上可接受的盐在14-天周期的第1-14天以约100mg、每日2次的剂量施用，并且将或其药学上可接受的盐在14-天周期的第1天或每14或21天以约60mg/m2的剂量施用。8.权利要求6的方法，其中将或其药学上可接受的盐在14-天周期的第1-14天以约100mg、每日2次的剂量施用，并且将或其药学上可接受的盐在14-天周期的第1天或每14或21天以约105mg/m2的剂量施用。9.权利要求6的方法，其中将或其药学上可接受的盐在14-天周期的第1-14天以约200mg、每日2次的剂量施用，并且将或其药学上可接受的盐在14-天周期的第1天或每14或21天以约105mg/m2的剂量施用。10.权利要求6-9的方法，其中通过口服施用或其药学上可接受的盐，且通过静脉内输注施用或其药学上可接受的盐。11.药盒，包含下式的化合物：或其药学上可接受的盐，和下式化合物或其药学上可接受的盐，它们用于同时、单...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·P·贝克曼，G·P·多诺霍，A·K·林，V·瓦切克，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国,US