Compositions and methods for the treatment of osteoarthritis are provided, including intra articular formula (I) compounds.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗骨关节炎相关申请的交叉引用本申请要求2015年11月6日提交的美国临时申请序列号62/252,332和2016年3月3日提交的美国临时申请62/303,168的优先权，这两个申请通过引用全文纳入本文。
本说明书涉及用于治疗骨关节炎的组合物和方法，包括给予式(I)化合物，包括其多晶型物和无定形形式。例如，本文提供了用于治疗骨关节炎的方法，所述方法包括给予(例如关节内给予)由式(I)化合物制备或包括式(I)化合物的组合物，包括其多晶型物和无定形形式。
技术介绍
骨关节炎是一种慢性退行性关节病，其中软骨和骨主要受到影响，并且尚不存在可接受的长期疗法。50岁以上的人体中，骨关节炎尤为常见，通常会影响身体一侧的关节。在骨关节炎中，软骨分解并磨损，导致关节的疼痛，肿胀和运动丧失。膝部的骨关节炎可以是单侧的，其仅影响个体中的一个膝关节，或双侧的，其影响同一个体中的两个膝关节。据报道，单侧骨关节炎患病率在骨关节炎患者中为12.6％–34.1％[Ann.Rheum.Dis.(1998),57(12),717–723和JointBoneSpine(2011),78(3),275–278]。迄今为止，旨在治疗骨关节炎的临床工作主要是针对疼痛和炎症的症状缓解。
技术实现思路
本文提供用于治疗有需要的对象中的骨关节炎的方法，所述方法包括关节内给予包含治疗有效量的式(I)化合物(包括其无定形和多晶型物)的药物组合物。本文还提供了用于治疗有需要的对象的骨关节炎的方法，所述方法包括关节内给予包含治疗有效量的式(I)化合物的药物组合物，其中式(I)化合物以多晶型形式13实质地存在，其X射线...
【技术保护点】
1.一种治疗有需要的对象的骨关节炎的方法，所述方法包括关节内给予药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.06 US 62/252,332;2016.03.03 US 62/303,1681.一种治疗有需要的对象的骨关节炎的方法，所述方法包括关节内给予药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；其中式(I)化合物以具有1重量％-20重量％水的形式1的非化学计量水合物实质地存在。2.如权利要求1所述的方法，其中组合物中小于约20重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为4.9±0.2、18.6±0.2和21.1±0.2处的峰。3.如权利要求1或2中任一项所述的方法，其中所述关节内给予是超声引导的。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物给予一次。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物给予一次以上，每次注射间隔至少3个月。6.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物给予一次以上，每次注射间隔3个月-60个月。7.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合物给予一次以上，每次注射间隔至少4周。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中当在给予组合物后4小时测量时，对象中式(I)化合物的血浆浓度小于约0.1ng/mL。9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物在给药后4小时基本上不全身吸收。10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述对象被诊断或鉴定为患有中度至重度症状的膝骨关节炎，并且其中所述组合物经关节内给予所述对象的至少一个膝盖。11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述对象具有36至72的总WOMAC评分。12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述对象的Kellgren-Lawrence等级为2或3。13.包含式(I)化合物的多晶型物的组合物：其中多晶型物为形式1并且其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为6.8±0.2、12.4±0.2和18.5±0.2处的峰；和其中组合物中小于约20重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为4.9±0.2、18.6±0.2和21.1±0.2处的峰。14.如权利要求12所述的组合物，其中形式1的X射线粉末衍射图包含在°2θ值为6.8±0.2、12.4±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2和19.2±0.2处的峰。15.如权利要求13所述的组合物，其中形式1的X射线粉末衍射图包含在°2θ值为6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2和24.6±0.2处的峰。16.如权利要求14所述的组合物，其中形式1的X射线粉末衍射图包含在°2θ值为6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、14.5±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.3±0.2和24.6±0.2处的峰。17.如权利要求13至16中任一项所述的组合物，其中形式1的DSC曲线包含约50℃至约100℃的吸热。18.如权利要求13至17中任一项所述的组合物，其中形式1的DSC曲线包含约279℃至约281℃的吸热。19.如权利要求13至18中任一项所述的组合物，其中所述组合物中小于15重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9。20.如权利要求13至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物中小于10重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9。21.如权利要求13至20中任一项所述的组合物，其中所述组合物中小于5重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9。22.如权利要求13至21中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本不含式(I)化合物的形式9。23.如权利要求13至22中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本不含式(I)化合物的其他无水形式。24.包含式(I)化合物的多晶型物的组合物：其中多晶型物是具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物；和其中组合物中小于约20重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为4.9±0.2、18.6±0.2和21.1±0.2处的峰。25.如权利要求24所述的组合物，其中所述组合物中小于15重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9。26.如权利要求24至25中任一项所述的组合物，其中所述组合物中小于10重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9。27.如权利要求24至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物中小于5重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9。28.如权利要求24至27中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本不含式(I)化合物的形式9。29.如权利要求24至28中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本不含式(I)化合物的其他无水形式。30.如权利要求24至29中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本不含除了所述非化学计量水合物之外的式(I)化合物的任何形式。31.如权利要求24至30中任一项所述的组合物，其中所述组合物基本不含除了形式1和所述非化学计量水合物之外的式(I)化合物的任何形式。32.包含式(I)化合物的多晶型物的混合物的组合物：其中所述混合物包含多晶型形式1，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为6.8±0.2、12.4±0.2和18.5±0.2处的峰；和具有1重量％至约20重量％的水的形式I的非化学计量水合物；并且其中组合物中小于约20重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为4.9±0.2、18.6±0.2和21.1±0.2处的峰。33.如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物基本上不含式(I)化合物的其它无水形式。34.如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物基本上不含除了形式1之外的式(I)化合物的任何形式。35.如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物基本不含除了形式1和形式1的非化学计量水合物之外的式(I)化合物的任何形式。36.如权利要求32所述的组合物，其中所述组合物基本上不含式(I)化合物的形式9。37.一种药物组合物，其包含式(I)化合物：其中式(I)化合物以具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物形式实质地存在；和药学上可接受的运载体；其中组合物中小于约20重量％的式(I)化合物的量是多晶型物9，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为4.9±0.2、18.6±0.2和21.1±0.2处的峰。38.权利要求37所述的药物组合物，其中所述组合物还包含式(I)化合物的无定形形式。39.如权利要求37或38所述的药物组合物，其中所述组合物还包含多晶型形式1，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为6.8±0.2,12.4±0.2和18.5±0.2处的峰。40.如权利要求37至39中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物以治疗有效量存在。41.如权利要求37-40中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为约1μg、5μg、10μg、30μg、50μg、70μg、100μg、230μg、250μg、500μg、750μg、1000μg、1500μg、2000μg、2500μg、3000μg、3500μg、4000μg或5000μg。42.一种药物组合物，其通过包括混合药学上可接受的运载体和式(I)化合物的一种或多种多晶型物的方法制备：其中所述多晶型物选自：多晶型形式1，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为6.8±0.2、12.4±0.2和18.5±0.2处的峰；具有1重量％至约20重量％的水的形式I的非化学计量水合物；及其组合；其中少于约20重量％的式(I)化合物的量是多晶型形式9，其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为4.9±0.2,18.6±0.2和21.1±0.2处的峰。43.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述方法包括混合治疗有效量的形式1和药学上可接受的运载体。44.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述方法包括混合治疗有效量的具有1重量％至约20重量％的水的形式1的非化学计量水合物和药学上可接受的运载体。45.如权利要求42所述的药物组合物，其中所述方法包括混合形式1，具有1重量％至约20重量％的水的形式1的非化学计量水合物和药学上可接受的运载体，以及形式1和形式1的非化学计量水合物的加和量是治疗有效量。46.如权利要求42至45中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含缓冲剂和赋形剂。47.如权利要求46所述的药物组合物，其中所述赋形剂包含表面活性剂、纤维素衍生物或其混合物。48.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是水溶性纤维素衍生物。49.如权利要求47所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨酯。50.如权利要求47或48中任一项所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物是羧甲基纤维素钠。51.如权利要求47至50中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约0.1重量％至约1重量％的纤维素衍生物；和约0.1重量％至约0.1重量％的表面活性剂。52.如权利要求47至51中任一项所述的药物组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲盐水。53.如权利要求47至52中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在磷酸盐缓冲盐水中包含约0.5重量％的羧甲基纤维素钠和约0.05重量％的聚山梨酯80。54.如权利要求47至53中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约0.005mg/mL至约2.5mg/mL，约0.01mg/mL至约2.0mg/mL，约0.01mg/mL至约1mg/mL，约0.01mg/mL至约0.5mg/mL，约0.01mg/mL至约0.2mg/mL，或约0.015mg/mL至约0.115mg/mL的式(I)化合物。55.如权利要求54所述的药物组合物，其中所述组合物包含约0.015mg/L至约0.115mg/mL的式(I)的化合物。56.如权利要求47至53中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含约0.001mg至约1mg，约0.03mg至约0.5mg，约0.03mg至约0.23mg，约0.05mg至约0.2mg，约0.1mg至约0.2mg的式(I)化合物。57.如权利要求47-56中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是悬浮液。58.如权利要求47-57中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含中值尺寸小于20μm的式(I)化合物的颗粒。59.如权利要求58所述的药物组合物，其中所述组合物包含D50为约1μm至约6μm的颗粒。60.如权利要求47-59中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物的pH为约6.5至约8.5。61.如权利要求47至60中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物在30℃和65％相对湿度下储存时稳定至少3个月。62.如权利要求47至61中任一项所述的药物组合物，其中所述给予是关节内给予。63.如权利要求47至62中任一项所述的药物组合物，其中所述制剂包含250μg的式(I)的化合物；并且其中当在将所述组合物给予对象后4小时测量时，式(I)化合物在血浆中的浓度小于约0.1ng/mL。64.制备式(I)化合物的多晶型物的方法：其中所述多晶型物是形式1并且其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为6.8±0.2,12.4±0.2和18.5±0.2处的峰；其中该方法包括将式(I)的化合物干燥至形式1。65.如权利要求64所述的方法，其中式(I)化合物包含形式1和具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的混合物。66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述方法包括将式(I)化合物在溶剂中再制浆以产生形式1；其中所述溶剂选自甲醇、甲苯、庚烷、二氯甲烷、水，及其混合物。67.如权利要求64或65所述的方法，其中所述方法包括将式(I)化合物在水和溶剂中再成浆以产生形式1；其中所述溶剂选自乙腈、甲醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醇、乙酸甲酯、甲基异丁基酮、二氯甲烷、乙酸正丁酯、庚烷和正丁醇。68.如权利要求67所述的方法，其中水的量为水和溶剂总量的约5重量％。69.制备式(I)化合物的多晶型物的方法：其中所述多晶型物是非化学计量水合物；其中所述方法包括在包含水的溶液中再浆化式(I)化合物。70.如权利要求69所述的方法，其中式(I)化合物包含形式1和具有1重量％至约20重量％水的形式1的非化学计量水合物的混合物。71.如权利要求69或70所述的方法，其中所述溶液进一步包含选自下述的溶剂：乙腈，甲醇，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，异丙醇，乙酸甲酯，甲基异丁基酮，二氯甲烷，乙酸正丁酯，庚烷和正丁醇。72.如权利要求69所述的方法，其中所述溶液包含约5重量％的水。73.式(I)化合物的多晶型物：其中多晶型物为形式2并且其X射线粉末衍射图包含在°2θ值为7.0±0.2、21.5±0.2、和22.0±0.2处的峰。74.如权利要求73所述的多晶型物，其中形式2的X射线粉末衍射图包含在°2θ值为7.0±0.2、18.9±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2和24.2±0.2处的峰。75.如权利要求71所述的多晶型物，其中形式2的X射线粉末衍射图包含在°2θ值为7.0±0.2、14.1±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、21.5...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·胡德，D·M·华莱士，S·K·柯西，Y·雅兹齐，C·斯威尔林格恩，L·A·德拉玛丽，
申请(专利权)人：萨穆梅德有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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