线性抗菌寡肽SLAP-S25及其应用制造技术

本发明专利技术公开了线性抗菌寡肽SLAP‑S25及其应用。线性抗菌寡肽SLAP‑S25为将序列表中序列1所示的寡肽的氮端进行乙酰化修饰、碳端进行酰胺化修饰，得到的寡肽。实验证明，线性抗菌寡肽SLAP‑S25对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有一定的抑菌作用，与抗菌药物(如四环素、万古霉素、氧氟沙星、利福平)均具有良好的协同作用，可恢复耐多粘菌素的革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性，增强肺炎克雷伯氏菌对多种抗菌药物的敏感性，不具有溶血性，具备较好的组织相容性，不仅可以有效的抑制多粘菌素耐药菌，而且可以治疗菌血症。线性抗菌寡肽SLAP‑S25分子量小，结构简单，便于大规模合成。本发明专利技术具有重大的应用价值。

Linear antibacterial oligopeptide SLAP-S25 and its application

The invention discloses a linear antibacterial oligopeptide SLAP S25 and its application. Linear antimicrobial oligopeptide SLAP_S25 is an oligopeptide obtained by acetylation of the nitrogen end of the oligopeptide shown in sequence 1 and amidation of the carbon end. The results showed that the linear antimicrobial oligopeptide SLAP_S25 could inhibit many Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria to a certain extent, and had a good synergistic effect with antimicrobial agents such as tetracycline, vancomycin, ofloxacin and rifampicin. It could restore the sensitivity of polymyxin-resistant Gram-negative bacteria to polymyxin. Pneumonia Klebsiella pneumoniae to enhance the sensitivity of a variety of antibiotics, without hemolysis, with good histocompatibility, not only can effectively inhibit polymyxin-resistant bacteria, but also can treat bacteremia. The linear antibacterial oligopeptide SLAP S25 has a small molecular weight and simple structure, and is convenient for large-scale synthesis. The invention has great application value.

【技术实现步骤摘要】
线性抗菌寡肽SLAP-S25及其应用
本专利技术涉及生物
，具体涉及线性抗菌寡肽SLAP-S25及其应用。
技术介绍
抗菌药物在治疗和控制微生物感染疾病方面发挥着至关重要的作用，保障了人类和动物的健康。但是，抗菌药物的大规模和不规范使用导致的细菌耐药性问题日益严重，致使多种抗菌药物对细菌感染的疗效降低或无效。2011年南亚发现能产生NDM-1的革兰氏阴性细菌和未见报道的致病菌志贺氏菌和霍乱弧菌；同年北美发现与社区相关的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)；2015年中国发现质粒介导的多粘菌素耐药(MCR-1)大肠杆菌，治疗耐药性革兰氏阴性菌的“最后一道防线”岌岌可危。如不合理控制及解决细菌耐药性问题，将会对人类健康造成巨大威胁，引起社会的恐慌。为保障人类健康和畜牧业的持续发展，开发有效的治疗方案或寻找新型抗菌药物及其增效剂势在必行。首先，通过抗菌药物联合应用或抗菌药物增效剂，可以提高抗菌药物的生物利用度及使用寿命，降低现有抗菌药物使用量，有效预防和控制耐药细菌发展。如最早发现的抗菌药物增效剂—甲氧苄氨嘧啶，其本身具有较弱的抗菌作用，当其与磺胺类药物合用后，可以将磺胺类药物的抗菌效力提高数十倍；研究显示曲霉明A可恢复产金属β-内酰胺酶(NDM-1)革兰氏阴性菌对美罗培南的敏感性(Nature，2014，510，503-506)。此外，线性抗菌寡肽(shortlinearantibacterialpeptide，SLAP)具有结构简单、生产成本低、安全性高等优点，应用前景良好。开发新型线性寡肽作为广谱的抗菌药物增效剂，恢复或提高现有抗菌药物的抗菌活性，是控制细菌耐药性的重要手段之一。综上，抗菌药物增效剂及线性抗菌寡肽可为控制耐药菌发展提供有利保障，具有较高的开发和研究价值。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种抗细菌制剂。本专利技术首先提供了一种寡肽，可为a1)或a2)或a3)或a4)或a5)或a6)：a1)序列表中序列1所示的寡肽；a2)将a1)所述寡肽的氮端进行乙酰化修饰、碳端进行酰胺化修饰，得到的寡肽；a3)结构式如式(I)所示的寡肽；a4)改变a3)所示寡肽中至少一个氨基酸的手性，得到的寡肽；a5)将a1)或a2)或a3)或a4)所示寡肽首尾相连，得到的环状寡肽；a6)将a1)或a2)或a3)或a4)或a5)所示寡肽的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加得到的具有相同功能的寡肽。上述a6)中，所述经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加可为不超过4个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加。上述a6)中，所述氨基酸可为稀有氨基酸和/或天然氨基酸。上述a6)所述的寡肽具体可为序列表中序列2、序列3、序列4、序列5、序列6、序列7、序列8、序列9、序列10、序列11、序列12、序列13、序列14、序列15、序列16、序列17或序列18所示的寡肽(依次对应实施例表7中的SLAPS25-1、SLAPS25-2、SLAPS25-3、SLAPS25-4、SLAPS25-5、SLAPS25-6、SLAPS25-7、SLAPS25-8、SLAPS25-9、SLAPS25-10、SLAPS25-11、SLAPS25-12、SLAPS25-13、SLAPS25-14、SLAPS25-15、SLAPS25-16和SLAPS25-17)。SLAPS25-1至SLAPS25-14是将结构式如式(I)所示的寡肽经过不超过4个氨基酸残基的取代得到的。SLAPS25-15至SLAPS25-17是将结构式如式(I)所示的寡肽经过不超过4个氨基酸残基的缺失得到的。上述a4)所述的寡肽具体可为实施例7中表7的SLAPS25-18、SLAPS25-19或SLAPS25-20(依次对应序列表中序列19、序列20和序列21)。实施例7中表7所示的所有寡肽，氮端的氨基酸均进行乙酰化修饰，碳端的氨基酸均进行酰胺化修饰。所述寡肽的应用也属于本专利技术的保护范围；所述寡肽的应用可为b1)或b2)或b3)或b4)或b5)或b6)或b7)或b8)：b1)抑制细菌；b2)制备抗细菌制剂；b3)预防细菌感染引起的疾病；b4)制备用于预防细菌感染引起的疾病的产品；b5)治疗细菌感染引起的疾病；b6)制备用于治疗细菌感染引起的疾病的产品；b7)防止食物腐败；b8)制备用于防止食物腐败的产品。所述寡肽联合抗菌药物的应用也属于本专利技术的保护范围；所述寡肽联合抗菌药物的应用可为c1)或c2)或c3)或c4)或c5)或c6)：c1)抑制细菌；c2)制备抗细菌制剂；c3)预防细菌感染引起的疾病；c4)制备用于预防细菌感染引起的疾病的产品；c5)治疗细菌感染引起的疾病；c6)制备用于治疗细菌感染引起的疾病的产品。所述抗菌药物可为四环素类药物、β-内酰胺类药物、糖肽类药物、喹诺酮类药物、利福霉素类药物或环肽类药物。上述任一所述细菌感染引起的疾病具体可为菌血症。上述任一所述产品可为药物或疫苗。本专利技术还保护所述寡肽在恢复耐多粘菌素的革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性中的应用。上述应用中，所述革兰氏阴性菌可为非肺炎克雷伯氏菌的革兰氏阴性菌。所述耐多粘菌素的革兰氏阴性菌具体可为含mcr耐药基因的革兰氏阴性菌(非肺炎克雷伯氏菌)。所述含mcr耐药基因的革兰氏阴性菌具体可为含mcr-1耐药基因的大肠杆菌、含mcr-1耐药基因的鲍氏不动杆菌、含mcr-1耐药基因的弗氏枸橼酸杆菌、含mcr-1耐药基因的解鸟氨酸乌拉尔菌、含mcr-1耐药基因的粘质沙雷氏菌、含mcr-1耐药基因的沙门氏菌、含mcr-3耐药基因的维氏气单胞菌、含mcr-1耐药基因的产碱普罗威登斯菌、含mcr-1耐药基因的植生乌拉尔菌或含mcr-1耐药基因的阴沟肠杆菌。所述含mcr-1耐药基因的大肠杆菌具体可为大肠杆菌(Escherichiacoli)1-1(mcr-1)、大肠杆菌(Escherichiacoli)1-5(mcr-1)、大肠杆菌(Escherichiacoli)1-6(mcr-1)、大肠杆菌(Escherichiacoli)2-1(mcr-1)、大肠杆菌(Escherichiacoli)2-6(mcr-1)、大肠杆菌(Escherichiacoli)2-8(mcr-1)或大肠杆菌(Escherichiacoli)B2(NDM-5+mcr-1)。所述含mcr-1耐药基因的鲍氏不动杆菌具体可为鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)2-38(mcr-1)。所述含mcr-1耐药基因的弗氏枸橼酸杆菌具体可为弗氏枸橼酸杆菌(Citrobacterfreumdii)2-4(mcr-1)。所述含mcr-1耐药基因的解鸟氨酸乌拉尔菌具体可为解鸟氨酸乌拉尔菌(Raoultellaornithinolytica)16-68(mcr-1)。所述含mcr-1耐药基因的粘质沙雷氏菌具体可为粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)16-99(mcr-1)。所述含mcr-1耐药基因的沙门氏菌具体可为沙门氏菌(Salmonellaenterica)SH30(mcr-1)、沙门氏菌(Salmonellaenterica)SH170(mcr-1)、沙门氏菌(Salmonellaent本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种寡肽，为a1)或a2)或a3)或a4)或a5)或a6)：a1)序列表中序列1所示的寡肽；a2)将a1)所述寡肽的氮端进行乙酰化修饰、碳端进行酰胺化修饰，得到的寡肽；a3)结构式如式(I)所示的寡肽；

【技术特征摘要】
1.一种寡肽，为a1)或a2)或a3)或a4)或a5)或a6)：a1)序列表中序列1所示的寡肽；a2)将a1)所述寡肽的氮端进行乙酰化修饰、碳端进行酰胺化修饰，得到的寡肽；a3)结构式如式(I)所示的寡肽；a4)改变a1)或a2)或a3)所示寡肽中至少一个氨基酸的手性，得到的寡肽；a5)将a1)或a2)或a3)或a4)所示寡肽首尾相连，得到的环状寡肽；a6)将a1)或a2)或a3)或a4)或a5)所示寡肽的氨基酸序列经过一个或几个氨基酸残基的取代和/或缺失和/或添加得到的具有相同功能的寡肽。2.权利要求1所述寡肽的应用，为b1)或b2)或b3)或b4)或b5)或b6)或b7)或b8)：b1)抑制细菌；b2)制备抗细菌制剂；b3)预防细菌感染引起的疾病；b4)制备用于预防细菌感染引起的疾病的产品；b5)治疗细菌感染引起的疾病；b6)制备用于治疗细菌感染引起的疾病的产品；b7)防止食物腐败；b8)制备用于防止食物腐败的产品。3.权利要求1所述寡肽联合抗菌药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱奎，沈建忠，丁双阳，刘源，宋玫蓉，
申请(专利权)人：中国农业大学，
类型：发明
国别省市：北京,11