一种含有米格列奈钙的固体药物组合物制造技术

针对米格列奈钙原料药存在的缺陷，发明专利技术人通过制备口腔速溶膜剂的方式，将原料药固体分散于口腔速溶膜剂中，以增加制剂的水溶性，增加其生物利用度。通过控制膜剂烘干前溶液的pH来降低原料药中酰胺键的分解。同时在膜剂中增加矫味剂，提高病人的顺应性。试验证明所得口腔速溶膜剂溶出度良好，口感良好，稳定性试验表明降解杂质A和B被显著抑制，达到了本发明专利技术最初的目的。

【技术实现步骤摘要】
一种含有米格列奈钙的固体药物组合物
本专利技术属于医药
，具体涉及一种含有米格列奈钙的固体药物组合物及其制备方法和用途。
技术介绍
糖尿病是指由于胰岛素分泌绝对不足或者相对不足而引起的体内糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种多原因的代谢性疾病，其共同特点是慢性高血糖，临床表现为血液中含糖过高或尿中有糖，临床典型症状可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。中医称糖尿病为消渴症，是指消瘦烦渴的意思。在具体临床工作中，具备“三多一少"的人一般已处于糖尿病中晚期阶段，已被各种各样的并发症困扰，而在糖尿病前期通常没有症状。此外，还有相当部分的人始终不会表现出典型的症状。糖尿病严重时可发生酮症酸中毒昏迷和非酮症高渗性昏迷等，而且可伴有各种感染。病程长者可能并发神经、肾及视网膜等病变，并伴有大血管病变，主要是心、脑以及下肢血管病变。近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.67％。1994至1995年进行了全国19省市21万人的糖尿病流行病学调查，25～64岁人群的糖尿病患病率为2.5％(人口标化率为2.2％)，糖耐量异常为3.2％(人口标化率为2.1％)。最近10年，糖尿病流行情况更为严重。2002年全国营养调查的同时进行了糖尿病的流行情况调查。该调查利用空腹血糖>5.5mmol/L作为筛选指标，高于此水平者进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。18岁以上的城市人口的糖尿病患病率为4.5％，农村为1.8％。城市中，年龄在18～44岁、45～59岁及60岁以上人群的糖尿病患病率分别为2.96％、4.41％和13.13％，而农村相应年龄段的患病率则分别为1.95％、0.98％和7.78％。2007至2008年，在中华医学会糖尿病学分会(CDS)的组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。通过加权分析，考虑性别、年龄、城乡分布和地区差异的因素后，估计我国20岁以上成年人的糖尿病患病率为9.7％，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村约4310万，城市约4930万。2010年中国国家疾病控制中心和中华医学会内分泌学分会调查了中国18岁以上人群糖尿病的患病情况，应用WHO1999年的诊断标准显示糖尿病患病率为9.7％，再次证实我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家，若同时以糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5％作为糖尿病诊断标准，则其患病率为11.6％。米格列奈通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K+通道，造成Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。但是，米格列奈只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，起效快，作用持续时间短；而传统的口服糖尿病药则持续刺激胰岛素分泌，且刺激过度，特别是在两餐之间，常使患者感到饥饿，用磺酰脲类药物时甚至要鼓励患者在两餐之间服用点心，使过多的胰岛素有所代谢。这种额外的进食使患者的体重增加；而他们在开始时就常常是肥胖者。米格列奈不同于传统的磺酰脲类药物之处在于该药给药后起效迅速而作用时间短，抑制Ⅱ型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反应的发生。米格列奈体内体外都可以刺激双相胰岛素分泌，而且效果逆转迅速。研究人员利用轻度、中度和重度链脲素诱导的大鼠模型比较了米格列奈、那格列奈和伏格列波糖对降低餐后血糖的效果。在餐前向试验动物给药米格列奈(0.1和3mg/kg)、那格列奈(25、50和100mg/kg)或伏格列波糖(0.03、0.1和0.3mg/kg)。结果证明米格列奈的降糖效果最显著。在轻度和中度动物模型中，米格列奈显著而且迅速降低了血糖水平和血糖AUC。在严重糖尿病模型中，也观察到了米格列奈抑制进食诱导的血糖水平升高的趋势。该试验表明米格列奈可以预防II型糖尿病出现的餐后高血糖。利用糖尿病狗模型比较了米格列奈和格列齐特的降糖效果和促胰岛素分泌作用。结果米格列奈降低血糖的效力较格列齐特更强，而且不像后者那样容易产生低血糖。同时米格列奈显示了迅速的促胰岛素分泌作用。米格列奈是继瑞格列奈、那格列奈后最新的格列奈类降糖药，是作为早期及轻中度Ⅱ型糖尿病患者的一线治疗药物，具有“体外胰岛”之美称。米格列奈(Mitiglinide)由日本桔生制药公司(Kissei)研制，于2004年1月29日获得日本厚生省批准，2004年5月首次在日本上市，用于治疗II型糖尿病。商品名Glufast。剂型为片剂，剂量为5mg/片和10mg/片。米格列奈钙(MitiglinideCalciumHydrate)为米格列奈的药用盐，为已上市药物的主药成分，为一种白色到灰白色的结晶粉末。分子式为：C38H48CaN2O6·2H2O，分子量为704.91，易溶于甲醇，乙醇，难溶于水。米格列奈钙化学名为：双〔(2s)-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸〕单钙二水合物，结构式如下：由于米格列奈钙难溶于水，需要采用适宜的固体分散技术来增加水溶性，提高溶出速度，满足制剂溶出度的要求。在日本，米格列奈钙普通片剂2004年获得PMDA批准，由武田公司销售，所用辅料为：滑石粉，玉米淀粉，聚维酮K15，硬脂酸钙，微晶纤维素，一水乳糖，无水二氧化硅。生产工艺大致为，填充剂玉米淀粉，微晶纤维素，一水乳糖混合，用玉米淀粉浆作为粘合剂，湿法制粒，干燥后加入助流剂无水二氧化硅，润滑剂滑石粉和硬脂酸钙，混合，压片即得。从上述结构式可以看出，米格列奈钙分子中存在酰胺键，在碱性条件下，或与碱性物质(例如硬脂酸钙)长期接触，会发生水解反应，酰胺键断裂，生成相应的降解杂质。结构如下：从此角度看，市售品制剂中加入碱性物质硬脂酸钙显然是不合适。此外，米格列奈钙水溶性极差，例如，在水中，仅为1.44-1.45mg/ml。导致其生物利用度低。通过检索，现有技术并没有同时兼顾如上两个方面，即降低制剂终产品制备和存储过程中水解杂质A和水解杂质B含量以增加制剂稳定性，并且提高口服制剂生物利用度的口服制剂处方及工艺的研究。药物速溶传递系统(fastdissolvingdrugdeliverysystems)最早开发于20世纪70年代，主要分为口腔速崩片(orallydisintegratingtablets)和口腔速溶膜剂(oralthinfilm)。口腔速溶膜剂不需要饮水服用，放在舌上即溶，且黏附后不易吐出，具有给药方便，患者顺应性好等优点，尤其适合吞咽困难的老人和儿童。
技术实现思路
如上所述，米格列奈钙原料药在碱性条件下酰胺键发生断裂，发生降解，生成杂质A，杂质B等杂质，并且水溶性很差，导致其生物利用度低下。为降低制剂制备和存储过程中水解等降解杂质的产生并提高生物利用度，专利技术人经过研究，得出一种含有米格列奈钙的固体药物组合物，由主药米格列奈钙，成膜材料，增塑剂，崩解剂，唾液刺激剂，矫味剂，pH调节剂组成。该组合物通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取米格列奈钙原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂，米格列奈钙搅拌，调节pH，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂，成膜材料，分散崩解剂，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有米格列奈钙的固体药物组合物，由主药米格列奈钙，成膜材料聚维酮K15，增塑剂山梨醇，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，唾液刺激剂柠檬酸，矫味剂三氯蔗糖，pH调节剂氢氧化钠组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取米格列奈钙原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂，米格列奈钙搅拌，调节pH，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂，成膜材料，分散崩解剂，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干，将刮涂得到的膜剂剥离，剪切分装，即得；其特征在于，所述口腔速溶膜剂烘干前溶液pH值为5.0‑6.0。

【技术特征摘要】
1.一种含有米格列奈钙的固体药物组合物，由主药米格列奈钙，成膜材料聚维酮K15，增塑剂山梨醇，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，唾液刺激剂柠檬酸，矫味剂三氯蔗糖，pH调节剂氢氧化钠组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成口腔速溶膜剂：步骤一：取米格列奈钙原料药粉碎，过100目筛，备用；步骤二：取95％乙醇作为溶剂，依次溶解唾液刺激剂，米格列奈钙搅拌，调节pH，备用；步骤三：取步骤二所得溶液，依次溶解增塑剂，成膜材料，分散崩解剂，搅拌，备用；步骤四：取步骤三所得溶液，用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃至60℃之间的温度烘干，将刮涂得到的膜剂剥离，剪切分装，即得；其特征在于，所述口腔速溶膜剂烘干前溶液pH值为5.0-6.0。2.如权利要求1所述含有米格列奈钙的固体药物组合物，其特征在于，单位剂量米格列奈钙含量为5mg，1...

【专利技术属性】
技术研发人员：不公告发明人，
申请(专利权)人：天津双硕医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12