本发明专利技术公开了一种二羧基查尔酮类化合物及其在制备抗炎药物中的应用，还公开了一种包含新型二羧基查尔酮类化合物的新型药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的二羧基查尔酮类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。这些二羧基查尔酮类化合物可以选择性拮抗CysLT2受体的活性，并在体内实验中表现出良好的抗炎活性，因此，有望开发成为新型的抗炎药物。
A two carboxyl chalcone compound and its application in the preparation of anti-inflammatory drugs
The invention discloses a dicarboxyl chalcone compound and its application in the preparation of anti-inflammatory drugs, and also discloses a novel pharmaceutical composition comprising a novel dicarboxyl chalcone compound. The pharmaceutical composition comprises a therapeutic effective amount of dicarboxyl chalcone compounds or pharmaceutically acceptable salts and to. A pharmaceutical composition that is less than a pharmaceutically acceptable carrier. These dicarboxyl chalcones can selectively antagonize the activity of CysLT2 receptor and exhibit good anti-inflammatory activity in vivo. Therefore, they are expected to be developed as new anti-inflammatory drugs.
【技术实现步骤摘要】
一种二羧基查尔酮类化合物及其在制备抗炎药物中的应用
本专利技术属药物化学领域，具体涉及特定的二羧基查尔酮类化合物、该化合物在制备抗炎药物及与炎症相关疾病的治疗药物中的应用，以及此类化合物的制备方法。
技术介绍
炎症过程中，花生四烯酸来源的炎症介质一直备受人们关注。研究表明花生四烯酸经过环氧合酶(cyclooxygenases,COX)和脂氧合酶(lipoxygenases,LOX)两条主要途径代谢后，主要生成前列腺素类和白三烯类等炎症介质。以阿司匹林、布洛芬等为代表的COX抑制剂的临床应用广泛，但长期使用易产生胃肠道、心血管等不良反应。另外，脂氧合酶途径及其产物白三烯类在炎症中的作用具有重要作用，包括支气管炎，哮喘以及脑损伤(脑缺血、脑外伤等)后的炎症过程，但临床有效药物不多，是一个亟待研究、开发的领域。半胱氨酰白三烯(cysteinylleukotrienes,CysLTs)是花生四烯酸5-脂氧合酶的代谢产物，包括LTC4，LTD4和LTE4，是一类重要的炎性介质，介导平滑肌收缩、微血管渗漏、炎症细胞激活、平滑肌增生和粘液分泌等炎症效应。CysLTs在某些疾病，如哮喘、过敏性鼻炎中起着关键作用，并且还可能参与到心脑血管和胃肠疾病的炎症发展进程中。CysLTs通过半胱氨酰白三烯受体(CysLT1和CysLT2受体)发挥作用。基于CysLTs靶点的抗炎药物的研发激起了药物化学家浓厚的研究兴趣，通过对白三烯的结构修饰先后开发了十余种结构类型的CysLT1选择性拮抗剂，其中一些CysLT1受体选择性拮抗剂，如孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特等，已用于临床治疗支气管哮喘等过敏性疾病，社会意义和经济效益显著。相较之下，CysLT2选择性拮抗剂的研究起步较晚，目前仍没有商品化的CysLT2拮抗剂，仅有德国拜耳公司2010年首次报道的具有选择性CysLT2拮抗活性的化合物HAMI3379。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供了具有抗炎作用的新型二羧基查尔酮类化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，以及提供包含二羧基查尔酮类化合物的抗炎方面的应用的药物组合物。本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术公开了一种新型二羧基查尔酮类化合物，其通式如以下(I)所示，其中：芳香基Ar为取代或未取代的苯基、萘基、联苯基、杂环芳基，其中取代基为1～4个选自氢、卤素、C1～C6直链、或支链饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基的基团。作为进一步地改进，本专利技术所述的二羧基查尔酮类化合物包括其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，及其药学上可接受的盐或其溶剂合物或水合物。作为进一步地改进，本专利技术所述的化合物包括如下：3-(4-苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮、3-(4-对氟苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮、3-(4-对氯苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮、3-(4-对甲基苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮、3-(4-对甲氧基苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮中的任意一种。本专利技术还公开了一种新型二羧基查尔酮类化合物的制备方法，具体制备化学式如下：其中，Ar的定义同上，是以间羟基苯甲醛和甲氧基甲基(MOM)保护的2-羟基-5-溴苯乙酮为原料，经过烷基化、偶联、缩合、脱保护和酯水解反应制得具有通式I的化合物。作为进一步地改进，本专利技术所述的具体制备步骤如下：1)将间羟基苯甲醛经烷基化反应得到间位取代的苯甲醛M1；将间羟基苯甲醛溶于丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或者乙醚中，加入4-芳香基取代的丁基溴，并加入碳酸钾或碳酸钠，加热回流，冷却，抽滤，滤液蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析得到间位取代的苯甲醛M1；2)将甲氧基甲基保护的2-羟基-5-溴苯乙酮经偶联反应得到M2；将甲氧基甲基保护的2-羟基-5-溴苯乙酮、乙酰乙酸乙酯、磷酸钾、醋酸钯或者氯化钯，以及三叔丁基膦或者三苯基膦溶于甲苯、对二甲苯或者均三甲苯，在氮气保护下封管加热，反应18-40小时，冷却至室温，有机溶剂萃取，硅胶柱层析分离得到M2；3)将M1和M2进行缩合反应并脱掉羟基的保护基得到M4；将M1、M2和氢氧化钾或者氢氧化钠溶于乙醇-水混合溶液中，室温搅拌36-72小时，将反应液倒入冰水中，酸化，有机溶剂萃取，蒸干溶剂后得M3粗产品，将其溶解于甲醇或者乙醇，加入盐酸或硫酸，加热回流后蒸干溶剂，硅胶柱层析分离得到M4；4)将M4进行烷基化反应，并将酯水解得到化合物I；将M4、溴乙酸乙酯和碳酸钾或者碳酸钠加入丙酮或者四氢呋喃中，加热回流8-20小时，冷却至室温，蒸干溶剂，有机溶剂萃取，蒸干溶剂后得M5粗产品，将其溶解于氢氧化钠或者氢氧化钾的乙醇或甲醇溶液中，室温反应2-8小时，蒸干溶剂，有机溶剂萃取，硅胶柱层析分离得到得化合物I。本专利技术还公开了一种包含新型二羧基查尔酮类化合物的新型药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的式(I)所示二羧基查尔酮类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。作为进一步地改进，本专利技术所述的药学上可接受的载体包括离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡和羊毛脂中的任意一种或几种。作为进一步地改进，本专利技术所述的药物组合物包括治疗有效量的二羧基查尔酮类化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物，和药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂，所述药物组合物的形式为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂中的任意一种。作为进一步地改进，本专利技术所述的二羧基查尔酮类化合物、其对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐或它们的混合物占所述药物组合物总重量的0.1-90重量％。作为进一步地改进，本专利技术所述的新型二羧基查尔酮类化合物应用于制备抗炎药物及与炎症相关疾病的治疗药物中。本专利技术化合物的药物组合物可以下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药，局部用药、非肠道用药，如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。如上所述的结构式(I)的化合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最佳优选为口服。最佳优选日剂量为0.01～200mg/kg体重，一次性服用，或0.01～100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。本专利技术的有益效果如下：本专利技术公开的新型二羧基查尔酮类化合物为未见文献报道全新化合物。本专利技术公开的新型二羧基查尔酮类化合物的抗炎的活性亦未见文献报道。本专利技术公开的新型二羧基查尔酮类化合物对CysLT2受体具有选择性抑制活性，是一类是具有开发前景的抗炎候选药物。本专利技术公开的新型二羧基查尔酮类化合物在100μg/10本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种新型二羧基查尔酮类化合物，其特征在于，其通式如以下(I)所示，
【技术特征摘要】
1.一种新型二羧基查尔酮类化合物，其特征在于，其通式如以下(I)所示，其中：芳香基Ar为取代或未取代的苯基、萘基、联苯基、杂环芳基，其中取代基为1～4个选自氢、卤素、C1～C6直链、或支链饱和或不饱和烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1～C4烷氧基、巯基、C1～C4酰基的基团。2.根据权利要求1所述的新型二羧基查尔酮类化合物，其特征在于，所述的二羧基查尔酮类化合物包括其对映异构体、非对映异构体、外消旋体和混合物，及其药学上可接受的盐或其溶剂合物或水合物。3.根据权利要求1所述的新型二羧基查尔酮类化合物，其特征在于，所述的化合物包括如下：3-(4-苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮、3-(4-对氟苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮、3-(4-对氯苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮、3-(4-对甲基苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮、3-(4-对甲氧基苯氧基丁氧基)-2’-羧基乙氧基-5’-羧基甲基查尔酮中的任意一种。4.一种如权利要求1或2或3所述的新型二羧基查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，具体制备化学式如下：其中，Ar的定义同上，是以间羟基苯甲醛和甲氧基甲基(MOM)保护的2-羟基-5-溴苯乙酮为原料，经过烷基化、偶联、缩合、脱保护和酯水解反应制得具有通式I的化合物。5.根据权利要求4所述的新型二羧基查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：1)将间羟基苯甲醛经烷基化反应得到间位取代的苯甲醛M1；将间羟基苯甲醛溶于丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或者乙醚中，加入4-芳香基取代的丁基溴，并加入碳酸钾或碳酸钠，加热回流，冷却，抽滤，滤液蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析得到间位取代的苯甲醛M1；2)将甲氧基甲基保护的2-羟基-5-溴苯乙酮经偶联反应得到M2；将甲氧基甲基保护的2-羟基-5-溴苯乙酮、乙酰乙酸乙酯、磷酸钾、醋酸钯或者氯化钯，以及三叔丁基膦或者三苯基膦溶于甲苯、对二甲苯或者均三甲苯，在氮气保护下封管加热，反应18-40小时，冷却至室温，有机溶剂萃取，硅胶柱层析分离得到M2；3)将M1和M2进行缩...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘冠男，
申请(专利权)人：中国计量大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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