用于激活“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法技术

本发明专利技术提供高活性的环状二核苷酸(CDN)免疫刺激物，其经由最近发现的称为STING(干扰素基因刺激物)的细胞质受体而激活DC。具体来说，本发明专利技术的CDN以包含一种或多种可诱导人STING依赖性I型干扰素产生的环状嘌呤二核苷酸的组合物形式提供，其中所述组合物中存在的所述环状嘌呤二核苷酸是2’‑或3’‑单‑氟取代的或2’3’‑二‑氟取代的混合连接的2’,5’‑3’,5’CDN。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于激活“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法本申请要求于2015年10月28日提交的美国临时专利申请62/247,658以及2016年8月25日提交的美国临时专利申请62/379,611的优先权，其各自在此全部并入本文，包括所有表格、附图和权利要求。专利技术背景以下对专利技术背景的讨论仅被提供用来辅助读者了解本专利技术且不视为描述本专利技术或承认现有技术组成本专利技术。对潜在免疫逃避机制以及经由与免疫检查点抑制剂或其它疗法的组合来直接或间接强化治疗性疫苗接种的效能的组合治疗方案的新发现已用作疫苗或免疫调节剂的开发基础，所述疫苗或免疫调节剂可引发或增强有效的适应性免疫应答。这些调节剂由对目标恶性肿瘤具有特异性的肿瘤特异性CD4+和CD8+T细胞组成，从而引起抗肿瘤反应和临床益处。先天性免疫系统如何由靶向配体接合决定了适应性应答的发展，并且使其适用于设计疫苗和免疫调节剂(Reed等,TrendsImmunol.,30:23-32,2009；Dubensky和Reed,Semin.Immunol.,22:155-61,2010；Kastenmuller等,J.Clin.Invest.,121:1782-1796,2011；Coffman等,Immunity,33:492-503,2010)。环状二核苷酸(CDN)环状二-AMP(由单核增生李斯特菌(Listeriamonocytogenes)和其它细菌产生)和它的类似物环状二-GMP和环状GMP-AMP由宿主细胞识别为病原体相关分子模式(PAMP)，其结合于称为干扰素基因刺激物(StimulatorofINterferonGene，STING)的病原体识别受体(PRR)。STING是宿主哺乳动物细胞的细胞质中的衔接蛋白，其活化TANK结合激酶(TBK1)—IRF3和NF-κB信号传导轴，从而导致诱导IFN-β和强烈活化先天免疫性的其它基因产物。现已认识到STING是宿主胞质监视途径的组成部分(Vance等,2009)，其感受细胞内病原体的感染，并且作为应答而诱导产生IFN-β，从而导致产生由抗原特异性CD4+和CD8+T细胞以及病原体特异性抗体两者组成的适应性保护性病原体特异性免疫应答。环状嘌呤二核苷酸的实例较为详细地描述于例如美国专利号7,709458和7,592,326；专利申请WO2007/054279、WO2014/093936和WO2014/189805；以及Yan等,Bioorg.Med.ChemLett.18:5631(2008)中。与人寡腺苷酸合酶环状GMP-AMP合酶的催化结构域具有显著结构同源性的未表征的小鼠基因据报道是负责在哺乳动物细胞中产生STING结合性CDN的酶(Sun等,Science339(6121):786-91,2013)。被称为环状GMP-AMP合酶(cGAS)，这个酶在DNA存在下催化由ATP和GTP合成环状GMP-AMP(cGAMP)。这个cGAMP接着充当结合和活化STING的第二信使。这些cGAS产生的CDN在结构上不同于细菌产生的CDN，因为它们具有不常见的磷酸二酯键。因此，尽管细菌产生的CDN含有在两个核苷酸之间的双-3’,5’键，但哺乳动物CDN含有一个2’,5’键和一个3’,5’键，或所谓“混合键(ML)或非典型CDN”。这些2’,5’-3’,5’分子以nM亲和力结合STING，这比细菌环状二-GMP好约300倍。人STING(hSTING)也具有已知多态性，包括编码位置232处的组氨酸的等位基因，其对双-3’,5’(典型)CDN具有抗性但对2’,5’-3’,5’(非典型混合键)CDN不具有抗性(Diner等,CellReports3,1355–61,2013；Jin等,GenesandImmunity,12:263-9,2011)。已报道hSTING基因中的单核苷酸多态性会影响对细菌来源的典型CDN的应答(Diner等,2013；Gao等,Cell154,748–762,2013；Conlon等,J.Immunol.190:5216–5225,2013)。已报道hSTING的五个单倍型(WT、REF、HAQ、AQ和Q等位基因)，其在氨基酸位置71、230、232和293处不同(Jin等,2011；Yi等,PLOSOne8:e77846,2013)。表达hSTING的细胞据报道对用具有双-(3’,5’)键的细菌CDNcGAMP、c-二-AMP和c-二-GMP的刺激应答较弱，但对内源性产生的cGAS产物MLcGAMP有应答(Diner等,2013)。因此，已表明2’,5’-3’,5’分子在hSTING靶向方面代表更有效的生理性配体(Zhang等,Mol.Cell.51:226-35,2013；Xiao和Fitzgerald,Mol.Cell51:135-39,2013)。专利技术概述本专利技术的一个目标在于提供调节对疾病的免疫应答的组合物和方法。本专利技术的另一个目标在于提供可提供环状嘌呤二核苷酸类似物的组合物和方法，所述环状嘌呤二核苷酸类似物在用于活化哺乳动物STING且优选是人STING时展现改进的特征。本专利技术的另一个目标在于提供用于治疗癌症的组合物和方法。第一方面，本专利技术提供了单-或二氟取代的混合连接(ML)2’,5’-3’,5’环状嘌呤二核苷酸(“单或二-F-ML-CDN”)式I化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物，其中：R1和R2独立地是经N9位与所述结构连接的鸟嘌呤或腺嘌呤，条件是R1和R2不都是鸟嘌呤；R3和R4独立地是-H、-OH、-O-C(＝O)-C1-14烷基或-F，条件是R3和R4中至少一个是-F；且X1和X2独立地是-OH或-SH。如下文所述，在某些实施方案中，X1和X2各自是–SH，且R3和R4中的一个或两个都是–F；且在这些实施方案中的某些中，如果R3和R4中仅有一个是F，R3和R4中的另一个是–O–C(＝O)–C1-14烷基，且优选–O–C(＝O)–C6-12烷基。在某些这些实施方案中，R3是F，且R4是–O–C(＝O)–C1-14烷基，且优选–O–C(＝O)–C6-12。此外，当X1或X2是–SH时，在硫代磷酸酯处将手性中心引入分子中。在某些这些实施方案中，化合物是R,R非对映异构体。在第一方面的第一个实施方案中，式I化合物是式I-a化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物，其中R1、R2、R3、R4、X1和X2如式I化合物所定义。在第一方面的第二个实施方案中，式I化合物是式I-b化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物，其中R1、R2、R3、R4、X1和X2如式I化合物所定义。在第一方面及其第一或第二个实施方案的某些实施方案中，X1和X2是-SH。在某些实施方案中，X1和X2是-SH，R3是-F且R4是-H、-OH或-O-C(＝O)-C1-14烷基。在某些实施方案中，X1和X2是-SH，R3是-F且R4是-H或-OH。在某些实施方案中，X1和X2是-SH，R3是-F且R4是-OH。在某些实施方案中，X1和X2是-SH，R3是-H、-OH或-O-C(＝O)-C1-14烷基且R4是-F。在某些实施方案中，X1和X2是-SH，R3是本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I结构的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.28 US 62/247,658;2016.08.25 US 62/379,6111.具有式I结构的化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物,其中：R1和R2独立地是经N9位与所述结构连接的鸟嘌呤或腺嘌呤，条件是R1和R2不都是鸟嘌呤；R3和R4独立地是-H、-OH、-O-C(＝O)-C1-14烷基或-F，条件是R3和R4中至少一个是-F；且X1和X2独立地是-OH或-SH。2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式I-c化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3和R4独立地是-OH或-F，条件是R3和R4中至少一个是-F。4.具有式IA结构的化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物，其中：R3a和R4a独立地是-H、-OH、-O-C(＝O)-C1-14烷基或-F，条件是R3a和R4a中至少一个是-F；且X1a和X2a独立地是-OH或-SH。5.如权利要求4所述的化合物，其中该化合物是式IA-c化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物。6.如权利要求4或5所述的化合物，其中R3a和R4a独立地是-OH或-F，条件是R3a和R4a中至少一个是-F。7.具有式IB结构的化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物，其中：R1b和R2b中之一是经N9位与所述结构结合的鸟嘌呤，且R1b和R2b中另一个是经N9位与所述结构结合的腺嘌呤；R3b和R4b独立地是-H、-OH、-O-C(＝O)-C1-14烷基或-F，条件是R3b和R4b中至少一个是-F；且X1b和X2b独立地是-OH或-SH。8.如权利要求7所述的化合物，其中该化合物是式IB-g化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物。9.如权利要求7所述的化合物，其中该化合物是式IB-n化合物:或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物。10.如权利要求7-9中任一项所述的化合物，其中R3b和R4b独立地是-OH或-F，条件是R3b和R4b中至少一个是-F。11.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式IC化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物，其中：R1c和R2c独立地是经N9位与所述结构结合的鸟嘌呤或腺嘌呤，条件是R1c和R2c不都是鸟嘌呤；R4c是-H、-OH或-O-C(＝O)-C1-14烷基；且X1c和X2c独立地是-OH或-SH。12.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式ID化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物，其中：R1d和R2d独立地是经N9位与所述结构结合的鸟嘌呤或腺嘌呤，条件是R1d和R2d不都是鸟嘌呤；R3d是-H、-OH或-O-C(＝O)-C1-14烷基；且X1d和X2d独立地是-OH或-SH。13.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是式IE化合物：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物，其中：R1e和R2e独立地是经N9位与所述结构结合的鸟嘌呤或腺嘌呤，条件是R1e和R2e两个不都是鸟嘌呤；且X1e和X2e独立地是-OH或-SH。14.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是2’3’-RR-(3’F-A)(2’F-A)，具有结构：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物。15.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是2’3’-RR-(3’βF-A)(2’F-A)，具有结构：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物。16.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是2’3’-RR-(A)(2’F-A)，具有结构：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物。17.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是2’3’-RR-(3’F-A)(A)，具有结构：或其前药、可药用盐、可药用溶剂合物或可药用水合物。18.如权利要求1所述的化合物，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·E·卡蒂巴，D·坎内，L·宋，K·高蒂尔，L·H·格利克曼，J·莱昂，S·M·麦克沃特，T·W·小杜本斯基，J·麦肯纳，S·M·坎汉，C·O·恩杜巴库，
申请(专利权)人：艾杜罗生物科技公司，诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US