包含利伐沙班的固体药物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种包含利伐沙班的固体药物及其制备方法。包含利伐沙班的固体药物组合物含有利伐沙班、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和药学上可以接受的辅料；该组合物组成简单，均为常用辅料，价格便宜，节约了产品生产成本；本发明专利技术还提供了利用该组合物制备利伐沙班固体药物的方法，该方法制备工艺简单，易于实现规模化生产。本发明专利技术有效解决了利伐沙班片体外溶出困难的问题，所制得片剂溶出行为与原研制剂相似；打破了进口产品的垄断，获得了价格相对便宜的国内制剂，真正实现了质优价廉。

Solid medicine containing Lev Shaaban and its preparation method

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, in particular to a solid medicine containing levastatin Shaaban and a preparation method thereof. The solid drug composition containing Lev Shaaban contains Lev Shaaban, PEG, twelve alkyl sodium sulfate and pharmaceutically acceptable excipients; the composition is simple, both are used as common excipients, cheap and save the production cost of the product; the invention also provides the preparation of Lev Shaaban solid drugs by using the composition. The method has simple preparation process and is easy to realize large-scale production. The invention effectively solved the problem that the dissolution of Rivaroxaban tablets in vitro was difficult. The dissolution behavior of the tablets was similar to that of the original preparation; it broke the monopoly of the imported products and obtained the relatively cheap domestic preparation, which really realized the quality and low price.

【技术实现步骤摘要】
包含利伐沙班的固体药物及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种包含利伐沙班的固体药物及其制备方法。
技术介绍
利伐沙班，英文名Rivaroxaban，化学名称为5-氯-氮-({(5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩-羧酰胺，分子式C19H18ClN3O5S，分子量435.89，CAS号366789-02-8，结构式如下：利伐沙班是一种无味、无吸湿性的白色至微黄色粉末，在水、乙醇、异丙醇或正己烷中几乎不溶，在丙酮、乙腈或冰醋酸中微溶，在二甲基乙酰胺中溶解，在二甲亚砜中易溶，在水及含水介质中几乎不溶。利伐沙班片在临床上是一种可口腔给药的凝血因子Xa的低分子量抑制剂，最早由拜耳和强生公司研发，其适应症为：(1)用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；(2)用于治疗成人深静脉血栓形成(DVT)，降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞(PE)的风险；(3)用于具有一种或多种危险因素(例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史)的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。利伐沙班片于2008年首次在加拿大上市，2011年在美国上市，随后在欧盟、日本等全球多个国家上市，国内于2009年正式批准上市。在生物药剂学分类中，FDA相关资料及EMA相关资料均明确披露了利伐沙班是属于BCS分类II的药物(即低溶解、高渗透)，溶解性差成为其体外溶出和体内吸收的限制性因素，为尽可能的提高利伐沙班的体外溶出和体内生物利用度，研究者们进行了各种尝试和研究。原研厂家专利CN1886120B披露，为尽可能改善利伐沙班片在体内的吸收性能、提高其生物利用度，将微粉化的原料药悬浮于溶有表面活性剂和粘合剂的水溶液中进行亲水化处理，然后将该悬浮液作为颗粒化液体喷雾到其他混合辅料中进行流化床制粒，得到了快速释放及生物利用度显著提高的利伐沙班片剂。但该专利中制备工艺相对复杂，对生产设备要求极高，且流化床制粒时间较长，能耗较高。CN103550165A公开了一种含有含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法，先将药学上可接受的辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒，再将空白颗粒与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合制成口服固体制剂，能有效的提高利伐沙班的溶出速率。但微粉化后的利伐沙班流动性极差，且与空白颗粒粒度差异大，混合均匀度难以达到要求，产业化困难。WO2010146179A2将微粉化的利伐沙班与辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体制剂，其溶出速率有明显提高，但该工艺较为复杂，能耗偏高，不利用产业化。CN103705520A采用湿法粉碎的方法将利伐沙班粉碎至粒径D90小于5μm，并制备成混悬溶液，再将该混悬溶液喷入其他辅料中制粒后压片，有效的提高了利伐沙班片的溶出速率，但该工艺相对繁琐，湿法粉碎时间相对较长。CN200680045548.1通过溶解法、融化法、熔融挤出法制备得到无定型态与晶型II的利伐沙班原料药，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于无定型态或亚稳定形态的利伐沙班原料药稳定性相对较差，且由于较低的溶解度，采用溶解法时需用大量有机溶剂，溶剂回收及环境保护问题使该工艺难以实现工业化。目前进口利伐沙班药物价格较高，因此需要开发一种组成简单、节约生产成本、制备工艺方便、适宜产业化的质优利伐沙班的制剂及制备方法。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种包含利伐沙班的固体药物组合物及利用固体药物组合物制备利伐沙班固体药物的方法，本专利技术的固体药物组合物组成简单，均为常用辅料，制备工艺简单，易于实现规模化生产。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：包含利伐沙班的固体药物组合物，含有利伐沙班、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和药学上可以接受的辅料。进一步，利伐沙班占固体药物组合物总重量的1～40％。作为一种优选，利伐沙班占固体药物组合物总重量的10～25％。进一步，利伐沙班与聚乙二醇的重量比为1：0.1～5。作为一种优选，利伐沙班与聚乙二醇的重量比为1：0.5～2。本专利技术所述的包含利伐沙班的固体药物组合物中聚乙二醇作为粘合剂，优选的粘合剂为聚乙二醇6000或聚乙二醇8000，更为优选的粘合剂为聚乙二醇8000。进一步，利伐沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为1：0.05～5。作为一种优选，利伐沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为1：0.05～1。进一步，利伐沙班粒径D90不大于15μm；利伐沙班以晶型I的形式存在。作为一种优选，利伐沙班粒径D90不大于10μm。进一步，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。进一步，所述填充剂包括一水乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；所述润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或多种。作为一种优选，所述填充剂为一水乳糖和微晶纤维素；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂为硬脂酸镁。作为一种优选，包含利伐沙班的药物组合物含有利伐沙班、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。所述利伐沙班与一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为1～2：4～5.5：1.09：0.3：0.06。作为一种优选，所述利伐沙班与一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为1：5：1.09：0.3：0.06。作为一种优选，所述利伐沙班与一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为1：3：0.73：0.2：0.04。作为一种优选，所述利伐沙班与一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为1：2：0.545：0.15：0.03。进一步，所述固体药物组合物能制备为利伐沙班片剂、颗粒剂或胶囊剂。本专利技术的目的之二在于提供一种利用上述的固体药物组合物制备利伐沙班固体药物的方法，将利伐沙班先与聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及处方中亲水性填充剂混合进行热熔制粒，再与辅料混合均匀后压片而成。作为一种优选，将利伐沙班先与一水乳糖、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠混合后进行热熔制粒，再与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后压片。进一步，将利伐沙班、一水乳糖、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠混合后在55～80℃进行热熔制粒，再与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀后压片。所述利伐沙班与一水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的重量比为1～2：4～5.5：1.09：0.3：0.06。本专利技术中，将利伐沙班首先与亲水性辅料一水乳糖、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠进行热熔制粒，特别是表面活性剂十二烷基硫酸钠的参与，可有效改善难溶性主药利伐沙班的亲水性，促进其从片剂中溶出。微晶纤维素具有良好的崩解性能，其与崩解剂交联羧甲基纤维素钠同时外加，可实现片剂的快速崩解。本专利技术的制备方法制备工艺方便、适宜产业化，并且所制备的利伐沙班片体外溶出行为与原研制剂相似。作为一种优选，热熔制粒的温度为65℃。具体的一种利用上述的固体药物组合物制备利伐沙班本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含利伐沙班的固体药物组合物，其特征在于，含有利伐沙班、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和药学上可以接受的辅料。

【技术特征摘要】
1.包含利伐沙班的固体药物组合物，其特征在于，含有利伐沙班、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和药学上可以接受的辅料。2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，利伐沙班占固体药物组合物总重量的1～40％。3.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，利伐沙班与聚乙二醇的重量比为1：0.1～5。4.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，利伐沙班与十二烷基硫酸钠的重量比为1：0.05～5。5.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，利伐沙班粒径D90不大于15μm；利伐沙班以晶型I的形式存在。6.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、崩解剂和润滑剂。7.根据权利要求6所述的固体药物组合物，其特征在于，所述填充剂包括一水乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱秉琳，兰洁，谭明国，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50