A compound used as an antifungal agent is provided, which is a diazine of formula (I) or its tautomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-氨基-1,3,4-噻二嗪和基于2-氨基-1,3,4-恶二嗪的抗真菌剂
本专利技术涉及式(I)的二嗪化合物。所述化合物可以用于治疗动物或人体。例如,所述化合物可以用于治疗或预防真菌感染。
技术介绍
侵袭性真菌感染被公认为免疫受损宿主的疾病。在过去的二十年里,记录的真菌感染病例数量显著增加(Grolletal.,1996.JInfect33,23-32)。部分原因是由于对真菌感染的认识的提高和诊断的改善。然而,发病率增加的主要原因是易感个体人数大幅增加。这是由于许多因素造成的,包括新的和侵略性的免疫抑制疗法、重症监护病人的生存率增加、移植手术的数量增加以及全世界更多的抗生素使用。在某些患者组中,真菌感染发生频率高;肺移植受者具有最高达20%的定植率,真菌生物体的感染和同种异体造血干细胞移植受体中的真菌感染高达15%(Ribaudetal.,1999,ClinInfectDis.28:322-30)。传统的真菌感染治疗依靠四类抗真菌药物:多烯(例如两性霉素B(amphotericinB)),唑类(例如酮康唑(ketoconazole)或伊曲康唑(itraconazole)),棘白菌素(例如卡泊芬净(caspofungin))和氟胞嘧啶。多烯是20世纪50年代首次引入的最古老的抗真菌剂。其确切的作用方式仍不清楚,但多烯只能有效抵抗外膜中含有甾醇的生物体。已经提出两性霉素B与膜甾醇相互作用以产生孔,该孔使得细胞质成分泄漏,随后细胞死亡。唑类通过细胞色素P450依赖性机制抑制14α-脱甲基酶而起作用。这导致膜甾醇麦角甾醇的消耗和甾醇前体的积累,结果产生具有改变的流 ...
【技术保护点】
1.一种用作抗真菌剂的化合物,其为式(I)的二嗪或其互变异构体或其药学上可接受的盐:
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.14 GB 1512286.41.一种用作抗真菌剂的化合物,其为式(I)的二嗪或其互变异构体或其药学上可接受的盐:其中:-X表示O或S;-部分表示-N(D)-C(A)=C(E)-或-N=C(A)-C(R1)(E)-;-D表示H或C1-C6烷基,其中D的烷基未被取代或被1、2或3个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代;并且其中D的烷基未被中断或被-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-中断;-R1是H或C1-C2烷基;-选自A和E的其中一个基团表示Q1基团,选自A和E的另一个基团表示Q2基团;-Q1表示:(i)H或C1-C8烷基,其中Q1的烷基未被取代或被1、2或3个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代;并且其中Q1的烷基未被中断或被-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-中断;或(ii)亚烷基,其与Q2基团的原子键合形成C5-C6碳环基或5至6元杂环基部分,其中所述碳环基或杂环基部分是饱和的或部分不饱和的;并且其中所述碳环基或杂环基部分是未被取代的或者被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、C1-C4烷氧基、未被取代的C1-C4烷基和被1、2或3个独立选自卤素和-OH的取代基取代的C1-C4烷基;-Q2表示-L-T或-T基团,其中:oL选自C1-C12亚烷基和C2-C12亚烯基,其中L的亚烷基或亚烯基未被取代或被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷氧基和-OH的基团取代;且其中L的亚烷基或亚烯基可选择性地终止于选自以下的杂部分和/或被选自以下的杂部分所中断:-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-和-C(O)NR2-;以及o当Q2是-L-T时,则T是H、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基,并且当Q2是-T时,则T是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基,其中T的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基是未被取代的或被1、2或3个V基团取代;-每个V基团独立地选自:C1-C6烷氧基,未被取代的C1-C10烷基,被1、2或3个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代的C1-C10烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C6环烷基,卤素,芳基,(C1-C6烷基)-芳基,芳氧基,芳氧基-(C1-C6烷基),-CN,NO2,-(C1-C6烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)和-C(O)O(C1-C6烷基);以及-R2是H或C1-C2烷基。2.根据权利要求1所述用途的化合物,其中-X表示O或S;-部分表示-N(D)-C(A)=C(E)-或-N=C(A)-C(R1)(E)-;-D表示H或C1-C6烷基,其中D的烷基未被取代或被1、2或3个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代;并且其中D的烷基未被中断或被-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-中断;-R1是H或C1-C2烷基;-E表示:(i)H或C1-C8烷基,其中E的烷基未被取代或被1、2或3个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代;并且其中E的烷基未被中断或被-O-、-C(O)-、-OC(O)-或-C(O)O-中断;或(ii)亚烷基,其与A基团的原子键合形成C5-C6碳环基或5至6元杂环基部分,其中所述碳环基或杂环基部分是饱和的或部分不饱和的;并且其中所述碳环基或杂环基部分是未取代的或者被1、2或3个选自以下的取代基取代:卤素、C1-C4烷氧基、未取代的C1-C4烷基和被1、2或3个独立选自卤素和-OH的取代基取代的C1-C4烷基;-A表示-L-T或-T基团,其中oL选自C1-C12亚烷基和C2-C12亚烯基,其中L的亚烷基或亚烯基未被取代或被1、2或3个选自卤素、C1-C4烷氧基和-OH的基团取代;并且其中L的亚烷基或亚烯基可选择性地终止于选自以下的杂部分和/或被选自以下的杂部分所中断:-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-和-C(O)NR2-;以及o当A是-L-T时,则T是H、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基,并且当A是-T时,则T是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基,其中T的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基是未被取代的或被1、2或3个V基团取代;-每个V基团独立地选自:C1-C6烷氧基、未被取代的C1-C10烷基,被1、2或3个选自卤素和C1-C3烷氧基的基团取代的C1-C10烷基,C2-C6烯基,C2-C6炔基,C3-C6环烷基,卤素,芳基,(C1-C6烷基)-芳基,芳氧基,芳氧基-(C1-C6烷基),-CN,NO2,-(C1-C6烷基)-C(O)O(C1-C6烷基)和-C(O)O(C1-C6烷基);以及-R2是H或C1-C2烷基。3.根据权利要求1或2所述用途的化合物,其中X为S。4.根据前述任一项权利要求所述用途的化合物,其中:(i)-所述化合物是式(Ia)的化合物且-R1是H或C1-C2烷基;或(ii)-所述化合物是式(Ib)的化合物且-D是H或C1-C6烷基,其中该烷基未被取代或被1或2个选自卤素、OH和C1-C2烷氧基的取代基取代。5.根据前述任一项权利要求所述用途的化合物,其中:(i)E是H或C1-C6烷基,该C1-C6烷基未被取代或被1个选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代;并且其中E的烷基未被中断或被-O-中断;或(ii)E是C1-C3亚烷基,该C1-C3亚烷基与A基团的原子键合形成C5-C6碳环基部分,该C5-C6碳环基部分未被取代或被1或2个选自卤素、C1-C4烷氧基和未取代的C1-C4烷基的取代基取代。6.根据前述任一项权利要求所述用途的化合物,其中:-A是-L-T;并且-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基,其中L未被取代或被1或2个选自卤素和C1-C4烷氧基的基团取代,并且其中所述L未被中断或被选自-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-和-C(O)NR2-的杂部分中断,并且其中所述L可选地终止于选自-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-、和-C(O)NR2-的杂部分。7.根据前述任一项权利要求所述用途的化合物,其中:-A是L-T,且T是H或芳基或杂芳基,或A是-T且T是芳基或杂芳基;-当T为芳基或杂芳基时,则该芳基或杂芳基未被取代或被1或2个V基团取代;并且-每个V独立地选自:C1-C4烷氧基,未取代的C1-C4烷基,被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基,C2-C4烯基,C2-C4炔基,C3-C6环烷基,卤素,芳基,(C1-C4烷基)-芳基,芳氧基,芳氧基-(C1-C4烷基),-CN,NO2,-(C1-C4烷基)-C(O)O(C1-C4烷基)和-C(O)O(C1-C4烷基)。8.根据前述任一项权利要求所述用途的化合物,其中:所述化合物是式(Ia)的化合物:其中:-X表示S;-R1表示H或C1-C2烷基;-E表示以下二者之一:(i)H或C1-C6烷基,该C1-C6烷基未被取代或被1个选自卤素和C1-C2烷氧基的取代基取代;并且其中E的烷基未被中断或被-O-中断;或(ii)C1-C6亚烷基,其与A基团的原子键合形成C5-C6碳环基部分,该C5-C6碳环基部分未被取代或被1或2个选自卤素、C1-C4烷氧基和未被取代的C1-C4烷基的取代基取代;-A表示-L-T或-T基团;-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基,其中所述亚烷基或亚烯基未被取代或被1或2个选自卤素和C1-C4烷氧基的基团取代,并且其中所述亚烷基或亚烯基未被中断或被选自-O-、-S-、-C(O)O-、-NR2-和-C(O)NR2-的杂部分中断,并且其中所述亚烷基或亚烯基可选地终止于选自-O-、-S-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-NR2-、-NR2C(O)-和-C(O)NR2-的杂部分,其中R2表示H或甲基;-当A为-L-T时,则T为H或表示5至10元杂芳基或6至10元芳基,且当A为-T时,则T表示5至10元杂芳基或6至10元芳基;其中T的芳基或杂芳基未被取代或被1或2个V基团取代;-每个V基团独立地选自C1-C4烷氧基,未取代的C1-C4烷基,被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基,C2-C4烯基,C2-C4炔基,C3-C6环烷基,卤素,芳基,(C1-C4烷基)-芳基,芳氧基,芳氧基-(C1-C4烷基),-CN,NO2,-(C1-C4烷基)-C(O)O(C1-C4烷基)和-C(O)O(C1-C4烷基)。9.根据前述任一项权利要求所述用途的化合物,其中:所述化合物是式(Ia)的化合物:其中-X表示S;-R1表示H或甲基;-E表示以下二者之一:(i)H或C4-C6烷基,该C4-C6烷基未被取代且未被中断或被-O-中断;或(ii)E是C1-C4亚烷基,该C1-C4亚烷基与A基团的原子键合形成C6碳环亚烷基,该C6碳环亚烷基未被取代或被1个选自C1-C4烷氧基的取代基取代;-A表示-L-T或-T基团;-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基,其中所述亚烷基或亚烯基未被取代或被1个选自卤素和C1-C4烷氧基的基团取代,并且其中所述亚烷基或亚烯基未被中断或被选自-O-、-S-和-C(O)O-的杂部分中断,并且其中所述亚烷基或亚烯基可选地终止于选自-O-和-C(O)O-的杂部分;-当A为-L-T时,则T为H或表示苯基、萘基、苯并呋喃基、吡啶基、异吲哚啉-1,3-二酮、苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩基或环己基,且当A为-T时,则T表示苯基、萘基、苯并呋喃基、吡啶基、异吲哚啉-1,3-二酮、苯并噻唑、四氢呋喃、噻吩基或环己基;其中T未被取代或被1个V基团取代;-每个V基团独立地选自C1-C4烷氧基,未被取代的C1-C4烷基,被1、2或3个卤素原子取代的C1-C4烷基,C2-C4烯基,C2-C4炔基,C3-C6环烷基,卤素,芳基,(C1-C4烷基)-芳基,芳氧基,芳氧基-(C1-C4烷基),-CN,NO2、-(C1-C4烷基)-C(O)O(C1-C4烷基)和-C(O)O(C1-C4烷基)。10.根据前述任一项权利要求所述用途的化合物,其中:所述化合物是式(Ia)的化合物:其中:-X表示S;-R1表示H;-E表示H或C4-C6烷基,该C4-C6烷基未被取代且未被中断或被-O-中断;-A表示-L-T或-T基团;-L选自C1-C10亚烷基和C2-C10亚烯基,其中所述亚烷基或亚烯基未被取代,并且其中所述亚烷基或亚烯基未被中断或被选自-O-和-C(O)O-的杂部分中断,并且其中所述亚烷基或亚烯基可选地终止于-O-;-当A为-L-T时,则T为H或表示苯基,且当A为-T时,则T为苯基;其中所述苯基未被取代或被1个V基团取代;-每个V独立地选自未被取代的C1-C3烷基、卤素、-C(O)O(C1-C3烷基)、(C1-C3烷基)-芳基和芳氧基。11.根据权利要求1所述用途的化合物,其中所述化合物选自:5-(5-戊氧基戊基)-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[3-(2-苯基乙氧基)丙基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-(4-乙基苯氧基)丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[5-(2-吡啶氧基)戊基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[2-(2-苯氧基乙氧基)乙基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[[2-(2-苯乙基)苯基]甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(3,5-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(4-氯-2-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(2-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(2,5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(2-氯-6-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(3-丁基苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(4-溴苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(4-氯苯基)甲硫基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-(2-苯基乙氧基)丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;4-(2-氨基-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-5-基)丁基乙酸酯;5-[4-[(3-乙基苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[[3-(2-苯乙基)苯基]甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[3-(2,4-二氟苯基)丙氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(3-苯基苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(4-氯-3-氟-苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(3,5-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(3-苯氧基苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(3-溴苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(3-环丙基苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(4-氟-3-甲基-苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(4-氟苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(2,4-二氟苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-[(3-氯苯基)甲氧基]丁基]-6~{H}-1,3,4-噻二嗪-2-胺;5-[4-(间甲苯基甲氧...
【专利技术属性】
技术研发人员:格雷厄姆·爱德华·莫里斯·西布利,拉尔斯·乔纳斯·马尔姆斯特伦,约翰娜·玛丽亚·拉森,
申请(专利权)人:F二G有限公司,
类型:发明
国别省市:英国,GB
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