Compounds and compositions are disclosed, in which quaternononium drug units are connected to the target ligand unit, and the TERT amine drug is released from the target ligand unit at the targeted site of action. Methods of treating diseases, such as cancer or autoimmune diseases, characterized by targeted abnormal cells, using compounds and compositions of the present invention are also disclosed.
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】季铵化的微管溶素化合物的缀合物相关申请的交叉引用本申请要求2015年12月4日提交的美国申请系列号62/263,578、2015年12月4日提交的美国申请系列号62/263,587、2016年3月16日提交的美国申请系列号62/309,448和2016年3月17日提交的美国申请系列号62/309,462的优先权的权益，它们都通过引用整体并入本文。
技术介绍
本专利技术涉及用于向与给定疾病状态相关的异常细胞或这样的细胞附近靶向递送微管溶素(tubulysin)化合物的配体-药物缀合物(LDC)。这样的LDC的靶向配体使异常细胞(而不是远离所述异常细胞的正常细胞)选择性地暴露于微管溶素化合物。通过在期望的作用部位处集中所述化合物(由于LDC的靶向配体在异常细胞的表面上或附近的结合)，完成这种选择性暴露。因此，减少远端正常细胞向微管溶素化合物的暴露，由此减小由微管溶素化合物的细胞毒性引起的不希望的副作用，同时减小异常细胞对由该细胞毒性引起的疾病状态的贡献。一般而言，LDC的设计包括多种因素的考虑，所述因素包括要求所述药物具有接头部分的连接位点，所述接头部分将所述药物连接至所述靶向配体并且能够在靶位点处释放所述药物。在一个方案中，微管溶素化合物以前已经通过接头部分与微管溶素化合物的C-端组分(其经常为tubuphenylalanine(Tup)或tubutyrosine(Tut))的共价连接掺入LDC中，无论是通过已经被转化成酰肼官能团的它的羧酸部分，还是通过C-端组分的苯基部分(通过引入该部分中的氨基取代基)。在另一个方案中，将接头部分连接至N-端组分，其在天然存在的...
【技术保护点】
1.一种配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由式1A的结构表示：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.04 US 62/263,578;2015.12.04 US 62/263,587;1.一种配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由式1A的结构表示：其中L是抗体配体单元，由此定义抗体药物缀合物(ADC)；LB是配体共价结合单元；LP是平行的连接单元；PEG是聚乙二醇单元；下标a是0或1；下标b是0或1；A是第一个任选的延伸单元，使得当A不存在时下标a是0，或者A存在使得下标a是1，且任选地包含2、3或4个独立地选择的亚基(A1、A2、A3、A4)；B是分支单元或第二个任选的延伸单元(AO)，使得当B不存在时下标b是0，或B存在使得下标b是1，且任选地包含2、3或4个独立于A的亚基；下标n是1、2、3或4，前提条件是，当下标n是2、3或4时，下标b是1且B是分支，且前提条件是，当下标n是1时，B是AO或不存在；Su是碳水化合物部分；-O’-代表糖苷酶可切割的O-糖苷键的氧原子；-J’-代表杂原子，当为氮时任选地被取代，当B存在时，其来自B的官能团，或当B不存在时，其来自LB的官能团；V、Z1、Z2和Z3是＝N-或＝C(R24)-，其中R24是氢或任选地被取代的烷基、烯基或炔基、或卤素、-NO2、-CN或其它吸电子基团、或-OCH3或其它供电子基团、-O’-Su或-C(R8)(R9)-D+，其中V、Z1、Z2和Z3中的至少2个是＝C(R24)-，前提条件是，当该可变基团是＝C(R24)-时，有且仅有一个R24是-C(R8)(R9)-D+，使得-C(R8)(R9)-D+键合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且当该可变基团是＝C(R24)-时，有且仅有一个其它的R24是-O’-Su，使得-O’-Su键合至V、Z1、Z2、Z3中的另一个，且所述-O’Su和-C(R8)(R9)-D+取代基是在彼此的邻位或对位；R8和R9独立地是氢、任选地被取代的烷基、烯基或炔基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；R’是氢或者是卤素、-NO2、-CN或其它吸电子基团；D+是季铵化的微管溶素药物单元，其优选地具有以下结构：其中圆圈代表5-元含氮的亚杂芳基，且其中指示的要求的对该亚杂芳基的取代基彼此处于1,3-关系，在剩余位置处具有任选的取代；下标m是0或1；R2A是氢或任选地被取代的烷基，或R2A与它所连接的氧原子一起定义O-连接的取代基；R3是氢或任选地被取代的烷基；R4、R5和R6是任选地被取代的烷基；一个R7是任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基，且另一个R7是氢或任选地被取代的烷基；且R8A是氢或任选地被取代的烷基；下标p是1-24范围内的数字；且其中波浪线指示所述D+与所述配体药物缀合物结构的其余部分的共价键合，且其中独立地选择每个任选地被取代的烷基，且其中所述糖苷酶切割导致微管溶素化合物(D)从所述组合物的配体药物缀合物化合物释放，其中所述配体药物缀合物化合物具有式IA的结构，其中下标p被下标p’替换，其中下标p’是在1-24范围内的整数。2.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中式1A的组合物由式2A-2F之一的结构表示：3.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述抗体配体单元能够选择性地结合异常细胞的可接近的细胞表面抗原，其中所述抗原能够实现结合的ADC的细胞内化，且与正常细胞相比优先存在于所述异常细胞或其它不希望的细胞上。4.根据权利要求2所述的配体药物缀合物组合物，其中-O’-Su具有式3的结构：其中波浪线代表O’与LDC结构的其余部分的共价键合；且R45是-CH2OH或-CO2H。5.根据权利要求2所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由式4的结构表示：其中Ab是抗体配体单元；J’是-N(R33)-，其中R33是氢或甲基；V和Z3独立地是＝CH-或＝N-；R’是氢或吸电子基团；R8是氢；R9是氢、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的苯基；R45是-CO2H；且下标p是1-24范围内的数字。6.根据权利要求5所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由式6的结构表示：其中S是所述抗体配体单元(Ab)的硫原子；星号(*)指示在标示的碳处的手性或其缺失；A2-4是独立地选择的A的任选亚基，其中当一个或多个这样的亚基存在时，-[C(Rb1)(Rb1)]q-[HE]-是A1；R是氢；R’是氢或吸电子基团；Ra1是氢或碱性单元(BU)，其中BU是具有-CH2-N(R22)(R23)的结构的碱性单元或其酸加成盐，其中R22和R23独立地是氢、甲基或乙基，或二者与它们所连接的氮原子一起定义5-或6-元杂环烷基，或R22、R23之一是氢且另一个是酸不稳定的氨基甲酸酯保护基；Ra2是氢；当HE存在时，下标q是在0-5范围内的整数，或当HE不存在时，下标q是在1-5范围内的整数；每个Rb1独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；HE不存在或是-C(＝O)-；R45是-CO2H；J’是-NH-；V和Z3是＝CH2-；R8是氢；R9是氢或甲基；下标p是1-16范围内的数字；且其中剩余的可变基团如关于式1A所定义。7.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中其化合物具有式9A或式9B的结构：其中S是所述抗体配体单元(Ab)的硫原子；星号(*)指示在标示的碳处的手性或其缺失；A2-4是独立地选择的A的任选亚基，其中当一个或多个这样的亚基存在时，-[C(Rb1)(Rb1)]q-[HE]-是A1；R是氢；R’是氢或吸电子基团；Ra1是-H或BU，其中BU是具有-CH2-N(R22)(R23)的结构的碱性单元或其酸加成盐，其中R22和R23独立地是氢或甲基，或二者与它们所连接的氮原子一起定义碱性的含氮的5-或6-元杂环烷基，或R22、R23之一是氢且另一个是酸不稳定的保护基；Ra2是氢；当HE存在时，下标q是在0-5范围内的整数，或当HE不存在时，下标q是在1-5范围内的整数；每个Rb1独立地是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；HE不存在或是-C(＝O)-；J’是-O-或-NH-；R8和R9独立地是-H或任选地被取代的烷基，或二者与它们所连接的碳原子一起定义环烷基；和下标p’是在1-24范围内的整数；且其中剩余的可变基团如关于式1A所定义。8.根据权利要求7所述的配体药物缀合物组合物，其中其化合物具有式10A或式10B的结构：其中R是氢；R’是氢、-NO2、-Cl或-F；HE是-C(＝O)-；R45是-CO2H；J’是-NH-；V和Z3每个是＝CH2-；R8是氢；R9是氢或甲基；p’是在1-12范围内的整数；且其中剩余的可变基团如关于式1A所定义。9.根据权利要求6、7或8所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中当标示的带星号的(*)碳是手性碳时，该标示的带星号的(*)碳主要处于与L-氨基酸的α碳相同的绝对构型。10.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中A和AO独立地具有式7或式8的结构：其中波浪线指示在所述缀合物结构内的共价连接，其中K和L独立地是C、N、O或S，前提条件是，当K或L是O或S时，与K连接的R41和R42或与L连接的R43和R44不存在，且当K或L是N时，与K连接的R41、R42之一或与L连接的R42、R43之一不存在，且前提条件是，没有两个相邻的L被独立地选择为N、O或S；其中下标e和f是独立地选择的在0-12范围内的整数，且下标g是在1-12范围内的整数：其中G是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、-OH、-ORPR、-CO2H、CO2RPR，其中RPR是合适的保护基，-N(RPR)(RPR)，其中RPR独立地是保护基或RPR一起形成合适的保护基，或-N(R45)(R46)，其中R45、R46之一是氢或RPR，其中RPR是合适的保护基，且另一个是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；其中R38是氢或任选地被取代的C1-C6烷基；R39-R44独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基，或任选地被取代的杂芳基，或R39、R40二者与它们所连接的碳一起构成C3-C6环烷基，或R41、R42与它们所连接的K一起(当K是C时)或R43、R44与它们所连接的L一起(当L是碳原子时)构成C3-C6环烷基，或R40和R41、或R40和R43、或R41和R43与它们所连接的碳原子或杂原子以及插入在那些碳原子和/或杂原子之间的原子一起构成5-或6-元环烷基或杂环烷基，前提条件是，当K是O或S时，R41和R42不存在，当K是N时，R41、R42之一不存在，当L是O或S时，R43和R44不存在，且当L是N时，R43、R44之一不存在，或其中AO具有与α-氨基、β-氨基或另一种含胺酸对应的结构。11.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元(-D+)具有以下结构：其中下标m是0或1；Z是任选地被取代的亚烷基或任选地被取代的亚烯基；且R7A是任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。12.根据权利要求11所述的配体药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元(-D+)具有以下结构：其中R7A是任选地被取代的苯基，且R8是氢或甲基。13.根据权利要求12所述的配体药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元(-D+)具有以下结构：其中R4是甲基；下标u是0、1或2；R3是H、甲基、乙基、丙基、-CH2-OC(O)R3A、-CH2CH(R3B)C(O)R3A或-CH(R3B)C(O)NHR3A，其中R3A是C1-C6烷基，且R3B是H或独立地选自R3A的C1-C6烷基；R2A与它所连接的氧原子一起是选自-OCH2OCH2R2B、-OCH2R2B、-OC(O)R2B、-CH2OC(O)R2B、-OC(O)N(R2B)(R2C)和-OCH2C(O)N(R2B)(R2C)的O-连接的取代基，其中R2B和R2C独立地选自H、C1-C6烷基和C2-C6烯基；且每个R7B当存在时独立地是-OH或-OCH3。14.根据权利要求13所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元(-D+)具有以下结构：15.根据权利要求14所述的配体药物缀合物组合物，其中R2A是-CH2CH3。16.根据权利要求14所述的配体药物缀合物组合物，其中R2A是-CH2-CH＝CH2。17.根据权利要求13所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中R2A是-CH2CH3、-CH2-CH＝CH2或-CH2C(CH3)＝CH2，R2B是-CH3，R3是-CH3，且下标u是0，或R2A是-CH2CH3或-CH2-CH＝CH2或-CH2C(CH3)＝CH2，R2B是-CH3，R3是-CH3，且下标u是1，其中R7B是-OH。18.根据权利要求13所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元(-D+)具有以下结构：其中R2B是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2或-CH2C(CH3)3。19.根据权利要求13所述的配体药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元(-D+)具有以下结构：其中R2B是氢、甲基或-OCH3，或-OCH2R2B是-OCH2CH＝CH2或-OCH2C(CH3)＝CH2。20.根据权利要求13所述的配体药物缀合物组合物，其中所述季铵化的微管溶素药物单元-D+是微管溶素M，其具有以下结构：21.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中LP是氨基烷烃二元酸、二氨基链烷酸、硫-取代的烷烃二元酸、硫-取代的氨基链烷酸、二氨基烷醇、氨基烷二醇、羟基取代的烷烃二元酸、羟基取代的氨基链烷酸或硫-取代的氨基烷醇残基，任选地被取代，其中所述硫取代基处于还原或氧化形式，或LP是赖氨酸、精氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、鸟氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、青霉胺、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、酪氨酸、组氨酸或色氨酸的氨基酸残基，其中所述氨基酸处于D-或L-构型。22.根据权利要求21所述的配体药物缀合物组合物，其中所述氨基烷烃二元酸、二氨基链烷酸、硫-取代的氨基链烷酸或羟基取代的氨基链烷酸残基具有式A或式B的结构：其中下标v是在1-4范围内的整数；下标v’是在0-4范围内的整数；XLP选自-O-、-NRLP-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-C(＝O)N(RLP)-、-N(RLP)C(＝O)N(RLP)-和-N(RLP)C(＝NRLP)N(RLP)-，其中每个RLP独立地选自氢和任选地被取代的烷基，或RLP中的两个与它们的插入原子一起定义任选地被取代的杂环烷基，且任何剩余的RLP如以前所定义；Ar是任选地被取代的亚芳基或亚杂芳基；每个RE和RF独立地选自-H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的杂芳基，或RE和RF与它们所连接的同一个碳一起、或来自相邻碳的RE和RF与这些碳一起定义任选地被取代的环烷基，任何剩余的RE和RF取代基如以前所定义；且其中波浪线指示在所述缀合物结构内式A或式B结构的共价连接。23.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中-LP(PEG)-具有式A1或A2的结构：其中XLP选自-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-；RE和RF独立地选自-H和-C1-C4烷基；且其中波浪线指示在所述缀合物结构内式A1或式A2的共价连接。24.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中所述组合物由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是所述抗体配体单元的硫原子；R2A是饱和的C1-C4烷基、不饱和的C2-C4烷基、-C(＝O)R2B，其中R2B是C1-C4烷基；AO不存在或是含胺酸残基；下标p是1-8范围内的数字；下标q是在1-4范围内的整数；下标u是0或1；下标v是在1-4范围内的整数；R7B当存在时是-OH；XLP选自-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-；且RE和RF独立地选自-H和C1-C4烷基。25.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中其化合物由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是所述抗体配体单元的硫原子；所述Ab-S-部分键合至指示的M3羧酸的α或β碳；R2A是饱和的C1-C4烷基、不饱和的C2-C4烷基，或-C(＝O)R2B，其中R2B是C1-C4烷基；下标p’是在1-8范围内的整数。下标q是在1-4范围内的整数；下标u是0或1；下标v是在1-4范围内的整数；R7B当存在时是-OH；XLP选自-O-、-NH、-S-和-C(＝O)-；且RE和RF独立地选自-H和C1-C4烷基。26.根据权利要求24或25所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中R2A是饱和的C1-C4烷基或不饱和的C3-C4烷基，其中饱和的C1-C4烷基是-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3，且不饱和的C3-C4烷基是-CH2CH＝CH2或-CH(CH3)CH＝CH2。27.根据权利要求24或25所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中R2A是-C(O)CH3。28.根据权利要求24或25所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中R2A是-CH2CH3。29.根据权利要求24或25所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中R2A是-CH2CH＝CH2。30.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中PEG具有选自以下的结构：其中波浪线指示与平行连接单元(LP)的XLP的连接点，RPEG1是任选的PEG连接单元，RPEG2是PEG加帽单元；RPEG3是PEG偶联单元；下标n在2-72范围内；每个下标n'独立地选自1-72；且下标e在2-5范围内。31.根据权利要求24或25所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中-XLP-PEG具有以下结构：32.根据权利要求31所述的配体药物缀合物组合物或其化合物，其中下标n是12且RPEG2是氢或-CH3。33.根据权利要求1所述的配体药物缀合物组合物，其中其化合物由以下结构表示：其中Ab是抗体配体单元；S是所述抗体配体单元的硫原子；所述Ab-S-部分键合至指示的M3羧酸的α或β碳；下标p’是在1-8范围内的整数；下标u是0或1；R7B当存在时是-OH；且R2A与它所连接的氧原子一起是-OC(O)CH3、-CH2CH3或-CH2CH＝CH2。34.根据权利要求33所述的配体药物缀合物组合物，其中其化合物由以下结构表示：35.一种药物接头化合物，其中所述化合物具有式IA的结构：其中LB’是配体共价结合单元前体；LP是平行的连接单元；PEG是聚乙二醇单元；下标a是0或1；下标b是0或1；A是第一个任选的延伸单元，使得当A不存在时下标a是0，或者A存在使得下标a是1，且任选地包含2、3或4个独立地选择的亚基(A1、A2、A3、A4)；B是分支单元或第二个任选的延伸单元(AO)，使得当B不存在时下标b是0，或B存在使得下标b是1，且任选地包含2、3或4个独立于A的亚基；下标n是1、2、3或4，前提条件是，当下标n是2、3或4时，下标b是1且B是分支，且前提条件是，当下标n是1时，B是AO或不存在；Su是碳水化合物部分；-O’-代表糖苷酶可切割的O-糖苷键的氧原子；-J’-代表杂原子，当为氮时任选地被取代，优选N(R33)-，其中R33是氢或甲基，当B存在时，其来自B的官能团，或当B不存在时，其来自LP的官能团；V、Z1、Z2和Z3是＝N-或＝C(R24)-，其中R24是氢或任选地被取代的烷基、烯基或炔基、或卤素、-NO2、-CN或其它吸电子基团、供电子基团、-O’-Su或-C(R8)(R9)-D+，其中V、Z1、Z2和Z3中的至少2个是＝C(R24)-，前提条件是，当该可变基团是＝C(R24)-时，有且仅有一个R24是-C(R8)(R9)-D+，使得-C(R8)(R9)-D+键合至V、Z1、Z2、Z3之一，并且当该可变基团是＝C(R24)-时，有且仅有一个其它的R24是-O’-Su，使得-O’-Su键合至V、Z1、Z2、Z3中的另一个，且所述-O’Su和-C(R8)(R9)-D+取代基是在彼此的邻位或对位；R8和R9独立地是氢、任选地被取代的烷基、烯基或炔基、或任选地被取代的芳基或杂芳基；R’是氢或者是卤素、-NO2、-CN或其它吸电子基团；D+是季铵化的微管溶素药物单元，其优选地具有以下结构：其中圆圈代表5-元含氮的亚杂芳基，且其中指示的要求的对该亚杂芳基的取代基彼此处于1,3-关系，在剩余位置处具有任选的取代；下标m是0或1；R2A是氢或任选地被取代的烷基，或者R2A与它所连接的氧原子一起定义除了-OH以外的O-连接的取代基；R3是氢或任选地被取代的烷基；R4、R5和R6是任选地被取代的烷基；一个R7是任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基烷基、任选地被取代的杂芳基烷基，且另一个R7是氢或任选地被取代的烷基；且R8A是氢或任选地被取代的烷基，其中波浪线指示D+与所述药物接头化合物结构的其余部分的共价键合，且其中独立地选择任选地被取代的烷基；且其中所述糖苷酶切割导致微管溶素化合物(D)从所述药物接头化合物或由所述接头药物化合物制备的配体药物缀合物化合物的释放，其中所述配体药物缀合物化合物具有根据权利要求1所述的式1A结构，其中下标p被下标p’替换，其中下标p’是在1-24范围内的整数。36.根据权利要求35所述的药物-接头化合物，其中LB’-具有选自以下的结构：其中R是氢或C1-C6任选地被取代的烷基；R”是氢或卤素，或R和R’是独立地选择的卤素；T是-Cl、-Br、-I、-O-甲磺酰基或-O-甲苯磺酰基或其它磺酸酯离去基团；U是-F、-Cl、-Br、-I、-O-N-琥珀酰亚胺、-O-(4-硝基苯基)、-O-五氟苯基、-O-四氟苯基或-O-C(＝O)-OR57；且X2是C1-10亚烷基、C3-C8-碳环、-O-(C1-C6烷基)、-亚芳基-、C1-C10亚烷基-亚芳基、-亚芳基-C1-C10亚烷基、-C1-C10亚烷基-(C3-C6-碳环)-、-(C3-C8碳环)-C1-C10亚烷基-、C3-C8-杂环、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环)-、-C3-C8-杂环)-C1-C10亚烷基、-(CH2CH2O)u或-CH2CH2O)u-CH2-，其中下标u是在1-10范围内的整数，且R57是C1-C6烷基或芳基。37.根据权利要求35所述的药物-接头化合物，其中所述化合物具有式IIA-IIF之一的结构：38.根据权利要求37所述的药物-接头化合物，其中-O’-Su具有式3的结构：其中波浪线代表O’与所述药物接头化合物结构的其余部分的共价键合；且R45是-CH2OH或-CO2H。39.根据权利要求35所述的药物-接头化合物，其中所述化合物具有式IV的结构：其中J’是-N(R33)-，其中R33是氢或甲基；V和Z3独立地是＝CH-或＝N-；R’是氢或吸电子基团；R8是氢；R9是氢、任选地被取代的C1-C6烷基或任选地被取代的苯基；且R45是-CO2H。40.根据权利要求35所述的药物-接头化合物，其中下标a是1；且式IA的LB’-A-具有式V的结构：其中所述-[C(Rb1)(Rb1)]q-[HE]-部分是A或A1，其中A1是A的亚基；A2-4是A的任选亚基；R是氢、氯或C1-C4烷基；R”是氢或氯，Ra1是氢、任选地被取代的烷基或任选地被保护的碱性单元(BU)；且Ra2是氢或任选地被取代的烷基，或Ra1和Ra2与它们所连接的碳原子一起定义含氮的杂环烷基；HE是任选的水解增强剂(HE)单元；下标q是在0-6范围内的整数；每个Rb1独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，或者两个Rb1与它们所连接的碳一起定义C3-C6环烷基，或者一个Rb1和HE与它们所连接的碳一起定义5或6-元环烷基或5-或6-元杂环烷基，且另一个Rb1是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基；任选地被保护的BU具有-[C(R1)(R1)]-[C(R2)(R2)]r-N(R22)(R23)的结构或其酸加成盐，其中下标r是0、1、2或3；每个R1独立地是氢或C1-C4烷基，或两个R1与它们所连接的碳一起构成C3-C6环烷基，且每个R2独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基，或者两个R2与它们所连接的碳和任何插入碳一起定义C3-C6环烷基，或者一个R1和一个R2与它们所连接的碳和任何插入碳一起定义5-或6-元环烷基，且剩余的R1和R2是如所定义的；且R22和R23独立地是氢、任选地被取代的C1-C6烷基或酸不稳定的保护基，或与它们所连接的氮一起定义5-或6-元杂环烷基，或R22、R23之一是氢且另一个是酸不稳定的保护基；且其中波浪线指示与所述药物接头化合物结构的其余部分的共价连接位点。41.根据权利要求40所述的药物接头化合物，其中式V具有式VA的结构：其中下标q是在0-4范围内的整数。42.根据权利要求40所述的药物接头化合物，其中式V具有式VB的结构：其中R22、R23之一是氢且另一个是酸不稳定的氨基甲酸酯保护基；且下标q是在0-4范围内...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·伯克，J·科尔特，
申请(专利权)人：西雅图基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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