异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法技术

本文描述了调节激酶活性(包括PI3激酶活性)的化学化合物的固体形式和复合物、药物组合物，以及治疗与激酶活性(包括PI3激酶活性)相关的疾病和病症的方法。本文还提供制备化合物、多晶型形式、共晶体和其非晶形形式、以及其药物组合物的方法。

Solid form of isoquinolone, preparation method, composition containing the same and use method thereof

This article describes the solid forms and complexes of chemical compounds that regulate kinase activity (including PI3 kinase activity), drug compounds, pharmaceutical compositions, and methods for the treatment of diseases and diseases associated with kinase activity (including PI3 kinase activity). Methods for preparing compounds, polymorphic forms, eutectic and amorphous forms thereof, and pharmaceutical compositions thereof are also provided.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法本申请要求2015年9月14日提交的美国临时申请号62/218,486和2015年9月14日提交的美国临时申请号62/218,493的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。1.
技术介绍
细胞活性可以通过刺激或者抑制细胞内事件的外部信号调节。使刺激信号或者抑制信号传送至细胞内和在细胞内传送以引起细胞内响应的过程称为信号转导。在过去的数十年中，已阐明信号转导事件的级联并且发现其在各种生物响应中起重要作用。已发现信号转导途径中的各种组成部分的缺陷可解释大量疾病，包括多种形式的癌症、炎性障碍、代谢障碍、血管和神经元疾病(Gaestel等人CurrentMedicinalChemistry(2007)14：2214-2234)。激酶代表一类重要的信号传导分子。激酶通常可以分为蛋白激酶和脂质激酶，以及某些激酶显示出双重特异性。蛋白激酶是磷酸化其它蛋白质和/或者自身(即自磷酸化)的酶。基于蛋白激酶所使用的底物，蛋白激酶通常可以分为三个主要组：主要磷酸化酪氨酸残基(例如erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src、abl)上的底物的酪氨酸激酶、主要磷酸化丝氨酸和/或者苏氨酸残基(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)上底物的丝氨酸/苏氨酸激酶和磷酸化酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上的底物的双重特异性激酶。脂质激酶是催化脂质磷酸化的激酶。这些酶以及所产生的磷酸化脂质和脂质衍生的生物学活性有机分子在许多不同的生理过程(包括细胞增殖、迁移、粘附和分化)中发挥作用。某些脂质激酶是膜相关的，它们催化在细胞膜中所含的或者与细胞膜相关的脂质的磷酸化。这样的酶的实例包括磷酸肌醇激酶(例如，PI3-激酶，PI4-激酶)、二酰甘油激酶和鞘氨醇激酶。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)构成磷酸化磷脂酰肌醇或磷酸肌醇的3’-OH基团的细胞内脂激酶的一个独特和保守的家族。PI3K家族包括15种激酶，其具有不同的底物特异性、表达模式和调节模式。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ或p110γ)通常由酪氨酸激酶或G-蛋白偶联受体活化以生成称为PIP3的脂质产物，所述PIP3接合下游效应物比如在Akt/PDK1通路、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些。II类和III类PI3K通过PI(3)P和PI(3，4)P2的合成在细胞内运输中起到关键作用。PI3K信号通路是人类癌症中最高度突变的系统之一。PI3K信号传导也是人类中许多其他疾病和病症中的关键因素。PI3K信号传导参与许多病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺病、银屑病、多发性硬化、哮喘、与糖尿病并发症相关的障碍和心血管系统的炎性并发症比如急性冠脉综合征。已经制备了许多PI3K抑制剂。虽然这样额化合物通常最初是溶于溶液中评价它们的活性，但是固态特征比如多晶型起重要作用。药物物质比如PI3K抑制剂的多晶型形式可具有不同的化学及物理性质，包括结晶性、熔点、化学反应性、溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些性质对于药物物质和药物产品的加工或制备能力可能具有直接影响。而且，多晶型现象通常是在监管审查下来自不同制造商的药物产品“相同”的因素。例如，已经评价了化合物比如华法林钠、法莫替丁和雷尼替丁的多晶型现象。多晶型现象可影响药物产品比如激酶抑制剂的质量、安全性和/或功效。因此，在开发活性药物成分(API)中，致力于PI3K抑制剂的多晶型物以及PI3K抑制剂的多晶型物的制备方法的研究代表显著有用的研究领域。另外，PI3K抑制剂已被用于治疗多种人类疾病和病症(例如，临床试验中)。为了制备预期用于人类的药物物质，目前的良好制造规范(GMP)是适用的。需要可以控制杂质水平和确保产生API产品的原位方法，其一致地满足他们的预定规格标准。因此，显著需要一种制备适于人类使用的PI3K抑制剂的方法，特别是工业规模，即尤其地，安全的、可规模化、经济上可行的和/或具有其它期望的性质的制备方法。除了其它实体，本文公开PI3K抑制剂的多晶型物，其解决了这些需要且提供示例性的优点。2.专利技术简述本文提供包括式(I)的化合物(本文也称为化合物1)：或其盐、或溶剂化物(例如水合物)或盐的溶剂化物、或其混合物的固体形式。本文还提供合成所述固体形式的方法。本文提供的固体形式包括但不限于化合物1的水合物、无水物、溶剂化物及其盐和共晶体。本文提供的固体形式用作制备用于动物或人类的制剂的活性药物成分。因此，本文的实施方案涵盖这些固体形式作为最终药物产品的用途。某些实施方案提供用于制备具有改善的性质的最终剂型的固体形式，所述改善的性质例如粉末流动性质、压制性质、压片性质、稳定性性质和赋形剂相容性质等，其是用于制备、加工、配制和/或贮存最终药物产品所需要的。本文的某些实施方案提供药物组合物，其包括包含式(I)的化合物的单组分晶体形式和/或多组分晶体形式和可药用稀释剂、赋形剂或载体。在一个实施方案中，固体形式为结晶形式。在一个实施方案中，固体形式进一步包括共形成物(coformer)。在一个实施方案中，固体形式包括化合物1，并且共形成物为共晶体。在另一个实施方案中，固体形式为非晶形形式。本文还提供包括本文提供的非晶形形式的药物组合物、单个单位剂型、给药方案和试剂盒。本文还提供使用本文提供的组合物和非晶形形式治疗、预防和控制各种病症的方法。所述方法包括向需要这样的治疗或控制的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物。进一步提供预防各种疾病和病症的方法，其包括向需要这样的预防的患者施用预防有效量的本文提供的化合物。本文进一步提供制备式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物(例如水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物的方法。本文进一步提供用于分析物质中存在本文提供的固体形式或其量的方法，包括提供包括式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物(例如水合物)、或盐的溶剂化物、或其混合物的物质；和使用表征方法，通过比较得自所述物质的特征与参考识别特征(signatorycharacteristic)以确定与所述物质中存在的固体形式相关的识别特征；其中与参考识别特征基本上相同的特征的存在表明所述物质中存在该固体形式。3.援引加入将本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请的全部内容均通过引用并入本文，引用程度如同每篇单独的出版物、专利或专利申请均明确且单独地被指出通过引用并入本文一样。4.附图简述图1为化合物1的形式1的代表性的X射线粉末衍射(XRPD)图案。图2为化合物1的形式1的热解重量分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)热分析图的代表性的重叠图。图3为化合物1的形式1的代表性的重量分析蒸汽吸收(GVS)等温线图。图4为化合物1的形式2的代表性的XRPD图案。图5为化合物1的形式2的TGA和DSC热分析图的代表性的重叠图。图6为化合物1的形式2的代表性的GVS等温线图。图7为化合物1的形式2的TGA的和DSC热分析图的另一个代表性的重叠图。图8为化合物1的形式2的另一个代表性的XRPD图案。图9为化合物1的形式3的代表性的XRPD图案。图10为化合物1的形式3的TGA和DSC热分析图的代表本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.固体形式，包括式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.14 US 62/218,493;2015.09.14 US 62/218,4861.固体形式，包括式(I)的化合物：或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物。2.权利要求1的固体形式，其为晶体。3.权利要求1或2的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱。4.权利要求3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式1。5.权利要求4的固体形式，具有的X射线粉末衍射(XRPD)包括位于16.8、23.6和25.6度2θ±0.2的峰。6.权利要求5的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自14.6和21.2度2θ±0.2的峰。7.权利要求4的固体形式，具有的XRPD图案包括位于14.6、16.8、21.2、25.6和23.6度2θ±0.2的峰与至少一个选自11.3、15.4、16.2、18.4、20.5、22.6、24.3、26.6、27.1和29.5度2θ±0.2的峰的组合。8.权利要求4的固体形式，具有基本上如图1所示的XRPD图案。9.权利要求4-8中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约255℃的开始温度和/或位于约257℃的峰温度。10.权利要求4-9中任一项的固体形式，当从约230℃加热至约310℃时，其显示出约0.6％的重量损失。11.权利要求4-10中任一项的固体形式，当经历相对湿度从约0增加至约90％相对湿度时，其显示出约0.5％的重量增加。12.权利要求4-11中任一项的固体形式，具有下述近似单位晶胞尺寸∶α＝90°、β＝90°和γ＝90°。13.权利要求4-12中任一项的固体形式，其为无水的。14.权利要求4-13中任一项的固体形式，其是不吸湿的。15.权利要求3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式2。16.权利要求15的固体形式，具有的XRPD图案包括位于13.6、14.9和21.0度2θ±0.2的峰。17.权利要求16的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自7.4和16.7度2θ±0.2的峰。18.权利要求15的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.4、13.6、14.9、16.7和21.0度2θ±0.2的峰与至少一个选自9.5、18.1、18.4、19.7、20.8、22.4、23.2、24.5、26.2和26.8度2θ±0.2的峰的组合。19.权利要求15的固体形式，具有基本上如图4所示的XRPD图案。20.权利要求15-19中任一项的固体形式，其中形式2具有位于约47℃的吸热峰。21.权利要求15-20中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约168℃的开始温度和/或位于约182℃的峰温度。22.权利要求15-21中任一项的固体形式，当从约80℃加热至约240℃时，其显示出约12.9％的重量损失。23.权利要求15-22中任一项的固体形式，当经历相对湿度从约0增加至约90％相对湿度时，其显示出约1.3％的重量增加。24.权利要求15-23中任一项的固体形式，具有下述近似单位晶胞尺寸∶α＝90°、β＝90°和γ＝90°。25.权利要求15-24中任一项的固体形式，其为不吸湿的。26.权利要求3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式3。27.权利要求26的固体形式，具有的XRPD图案包括位于17.9、20.6和25.8度2θ±0.2的峰。28.权利要求27的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.7和23.5度2θ±0.2的峰。29.权利要求26的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.7、17.9、20.6、23.5和25.8度2θ±0.2的峰与至少一个选自7.4、10.2、13.5、19.3、19.5、21.0、21.5、22.4、23.7和26.5度2θ±0.2的峰的组合。30.权利要求26的固体形式，具有基本上如图9所示的XRPD图案。31.权利要求3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式4。32.权利要求31的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.4、18.0和20.7度2θ±0.2的峰。33.权利要求32的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.9和13.6度2θ±0.2的峰。34.权利要求31的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.4、11.9、13.6、18.0和20.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自10.3、19.3、19.6、19.8、21.0、21.8、23.6、23.8、26.0和26.6度2θ±0.2的峰。35.权利要求31的固体形式，具有基本上如图11所示的XRPD图案。36.权利要求3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式5。37.权利要求36的固体形式，具有的XRPD图案包括位于21.0、22.1和25.2度2θ±0.2的峰。38.权利要求37的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自14.5和19.2度2θ±0.2的峰。39.权利要求36的固体形式，具有的XRPD图案包括位于14.5、19.2、21.0、22.1和25.2度2θ±0.2的峰与至少一个选自7.9、11.0、12.7、16.6、18.0、23.3、27.7、28.5、29.1和29.2度2θ±0.2的峰的组合。40.权利要求36的固体形式，具有基本上如图13所示的XRPD图案。41.权利要求3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式6。42.权利要求41的固体形式，具有的XRPD图案包括位于4.8、19.9和26.7度2θ±0.2的峰。43.权利要求42的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自11.9和24.8度2θ±0.2的峰。44.权利要求41的固体形式，具有的XRPD图案包括位于4.8、11.9、19.9、24.8和26.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自12.2、12.4、14.1、16.0、17.7、18.1、18.9、20.9、24.0和27.1度2θ±0.2的峰的组合。45.权利要求41的固体形式，具有基本上如图15所示的XRPD图案。46.权利要求3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式7。47.权利要求46的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.5、12.3和20.7度2θ±0.2的峰。48.权利要求47的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自13.7和17.2度2θ±0.2的峰。49.权利要求46的固体形式，具有的XRPD图案包括位于7.5、12.3、13.7、17.2和20.7度2θ±0.2的峰与至少一个选自11.8、14.9、18.0、18.4、19.6、20.2、21.1、23.5、23.6和25.9度2θ±0.2的峰的组合。50.权利要求46的固体形式，具有基本上如图18所示的XRPD图案。51.权利要求3的固体形式，其中所述化合物为式(I)的化合物的游离碱的多晶型形式8。52.权利要求51的固体形式，具有的XRPD图案包括位于18.8、20.8和24.5度2θ±0.2的峰。53.权利要求52的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自16.0和17.9度2θ±0.2的峰。54.权利要求51的固体形式，具有的XRPD图案包括位于16.0、17.9、18.8、20.8和24.5度2θ±0.2的峰与至少一个选自5.4、9.4、11.0、12.3、12.7、14.2、16.4和22.0度2θ±0.2的峰的组合。55.权利要求51的固体形式，具有基本上如图20中所示的XRPD图案。56.权利要求3的固体形式，进一步包括共形成物。57.权利要求56的固体形式，其为共晶体。58.权利要求56或权利要求57的固体形式，其中所述共形成物为L-酒石酸或水杨酸。59.权利要求58的固体形式，其为包括式(I)的化合物和L-酒石酸的固体形式的形式P1C3。60.权利要求59的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.2、17.4和17.7度2θ±0.2的峰。61.权利要求60的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自21.2和22.5度2θ±0.2的峰。62.权利要求59的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.2、17.4、17.7、21.2和22.5度2θ±0.2的峰与至少一个选自10.7、11.6、17.0、20.6、20.8、21.4、22.2、23.2、23.6和24.2度2θ±0.2的峰的组合。63.权利要求59的固体形式，具有基本上如图22中所示的XRPD图案。64.权利要求59-63中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约129℃的开始温度和/或位于约149℃的峰温度。65.权利要求59-64中任一项的固体形式，其中式(I)的化合物与L-酒石酸的摩尔比为约1:1。66.权利要求59-65中任一项的固体形式，进一步包括水。67.权利要求66的固体形式，其中式(I)的化合物与水的摩尔比为约1:1。68.权利要求58的固体形式，其为包括式(I)的化合物和水杨酸的固体形式的形式P1C9。69.权利要求68的固体形式，具有的XRPD图案包括位于6.9、10.1和12.0度2θ±0.2的峰。70.权利要求69的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自17.8和20.0度2θ±0.2的峰。71.权利要求68的固体形式，具有的XRPD图案包括位于6.9、10.1、12.0、17.8和20.0度2θ±0.2的峰与至少一个选自4.7、6.0、12.7、13.7、15.0、16.2、24.2、24.6、26.1和28.3度2θ±0.2的峰的组合。72.权利要求68的固体形式，具有基本上如图24中所示的XRPD图案。73.权利要求68-72中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约43℃的开始温度和/或位于约75℃的峰温度。74.权利要求68-73中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约120℃的开始温度和/或位于约127℃的峰温度。75.权利要求68-74中任一项的固体形式，其中式(I)的化合物与水杨酸的摩尔比为约1:0.5。76.权利要求68-75中任一项的固体形式，进一步包括水。77.权利要求76的固体形式，其中式(I)的化合物与水的摩尔比为约1:4。78.权利要求58的固体形式，其为包括式(I)的化合物和水杨酸的固体形式的形式P2C9。79.权利要求78的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.4、13.4和24.0度2θ±0.2的峰。80.权利要求79的固体形式，具有的XRPD图案进一步包括至少一个选自25.1和26.9度2θ±0.2的峰。81.权利要求78的固体形式，具有的XRPD图案包括位于11.4、13.4、24.0、25.1和26.9度2θ±0.2的峰与至少一个选自8.5、12.7、16.0、16.8、18.7、19.9、21.7、23.6、28.3和28.7度2θ±0.2的峰的组合。82.权利要求78的固体形式，具有基本上如图26中所示的XRPD图案。83.权利要求78-82中任一项的固体形式，其显示出如由DSC表征的吸热事件，具有位于约78℃的开始温度和/或位于约96℃的峰温度。84.权利要求78-83中任一项的固体形式，其中式(I)的化合物与水杨酸的摩尔比为约1:1。85.权利要求78-84中任一项的固体形式，进一步包括乙腈。86.权利要求85的固体形式，其中式(I)的化合物与乙腈的摩尔比为约1:1。87.权利要求1-86中任一项的固体形式，其中所述化合物颗粒的直径为约0.1μm至约150μm、约0.1μm至约125μm、约0.1μm至约100μm、约0.1μm至约75μm、约0.1μm至约50μm、约1μm至约50μm、约1μm至约50μm,、约0.1μm至约10μm、约0.1μm至约7μm或约0.5μm至约5μm。88.权利要求87的固体形式，其中所述直径为约0.5μm至约5μm。89.权利要求88的固体形式，其中所述直径为约0.6μm至约4.8μm。90.权利要求1-89中任一项的固体形式，其为基本上纯的。91.药物组合物，包括权利要求1-90中任一项的固体形式和其可药用赋形剂。92.药物组合物，包括权利要求1-90中任一项的固体形式，其中所述组合物中固体形式的存在量为至少约80％重量或至少约90％重量。93.药物组合物，基本上由权利要求1-90中任一项的固体形式组成。94.一种制备药物组合物的方法，包括：混合式(I)的化合物∶与可药用赋形剂或载体；其中所述化合物为多晶型形式1、形式2、形式3、形式4、形式5、形式6、形式7、形式8、形式P1C3、形式P1C9或形式P2C9。95.通过权利要求94的方法制备的药物组合物。96.一种治疗对象的PI3K介导的病症的方法，包括向所述对象给药治疗有效量的权利要求1-90中任一项的固体形式或权利要求91-93和95中任一项的药物组合物。97.权利要求96的方法，其中所述PI3K介导的病症为癌症、炎性疾病或自身免疫疾病。98.权利要求97的方法，其中所述癌症为实体瘤。99.一种分析物质中权利要求1-90中任一项的多晶型物的存在或量的方法，包括∶提供包括式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的物质；和通过比较从所述物质得到的特征与参照识别特征，使用表征方法确定所述物质中是否存在与所述固体形式有关的识别特征；其中与参照识别特征基本上相同的特征的存在表明所述物质中存在所述固体形式。100.权利要求99的方法，进一步包括基于比较参照标准选择作为测定结果的批料。101.权利要求99或权利要求100的方法，进一步包括进行关于所述物质质量的测定。102.权利要求99-101中任一项的方法，进一步包括确定是否使用所述物质制备药物组合物。103.权利要求99-101中任一项的方法，进一步包括确定是否使用所述物质治疗PI3K介导的病症。104.权利要求99-103中任一项的方法，其中所述表征方法为XRPD、TGA、DSC、GVS、FT-IR或NMR中的一种或多种。105.组合物，包括式(I)的化合物或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的固体形式，其中当通过HPLC测定时，所述化合物具有的纯度大于约98.0％。106.权利要求105的组合物，其中式(I)的组合物具有约98.5％、约99.0％、约99.5％、约99.6％、约99.9％或约99.91％的纯度。107.一种制备式(I)的化合物∶或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1的方法，包括∶(i)将包括至少一种式(I)的化合物、或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的非形式1多晶型物的组合物暴露于一种或多种溶剂足够使至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间；和(ii)回收所述多晶型形式1。108.权利要求107的方法，其中将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于一种溶剂。109.权利要求108的方法，其中所述溶剂为醇。110.权利要求109的方法，其中所述溶剂为乙醇、2-甲氧基乙醇、甲醇、乙二醇或异丙醇。111.权利要求108的方法，其中所述溶剂为乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙二醇、苯甲醚或水。112.权利要求107的方法，其中将式(I)的化合物的非形式1多晶型物暴露于包括两种溶剂的混合物的溶剂。113.权利要求112的方法，其中所述两种溶剂的混合物为苯甲醚和异丙醇的混合物、苯甲醚和乙醇的混合物、苯甲醚和甲苯的混合物、乙腈和水的混合物、甲苯和乙醇的混合物、丙酮和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物、N,N-乙酰胺和水的混合物、二甲亚砜和水的混合物、或苯甲醚和甲醇的混合物。114.权利要求112的方法，其中所述两种溶剂的混合物为异丙醇和水的混合物。115.权利要求112的方法，其中所述两种溶剂的混合物为乙腈和水的混合物。116.权利要求112的方法，其中所述两种溶剂的混合物为乙醇和水的混合物。117.权利要求107-116中任一项的方法，其中所述非形式1多晶型物为式(I)的非晶形的化合物。118.权利要求107-116中任一项的方法，其中所述非形式1多晶型物为式(I)的化合物的形式2。119.权利要求107-118中任一项的方法，其中所述足够将至少约50％总量的非形式1多晶型物转化成式(I)的化合物的形式1的一段时间为约1小时、约2小时、约5小时、约10小时、约12小时、约20小时、约24小时、约30小时、约40小时、约48小时、或约72小时。120.一种制备式(I)的化合物∶或其盐、或溶剂化物、或盐的溶剂化物、或其混合物的多晶型形式1的方法，包括从一种或多种溶剂结晶或重结晶式(I)的化合物。121.权利要求120的方法，其中所述溶剂包括两种溶剂的混合物。122.权利要求121的方法，其中所述两种溶剂的混合物为苯甲醚和异丙醇的混合物、苯甲醚和乙醇的混合物、苯甲醚和甲苯的混合物、乙腈和水的混合物、甲苯和乙醇的混合物、丙酮和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物、N,N-乙酰胺和水的混合物、二甲亚砜和水的混合物、或苯甲醚和甲醇的混合物。123.权利要求120的方法，其中所述溶剂为异丙醇和水的混合物。124.权利要求120的方法，其中所述溶剂为乙醇和水的混合...

【专利技术属性】
技术研发人员：路易斯·格勒涅尔，A·莱斯卡博，普拉文·沙玛，丹尼尔·G·格诺夫，
申请(专利权)人：无限药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US