[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为磷酸二酯酶2(PDE2)的抑制剂的具有化学式(1)的新颖的[1,2,4]三唑并[1,5‑a]嘧啶‑基衍生物。本发明专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及PDE2的障碍(如神经和精神障碍)的用途。

[1,2,4] three Zolo and [1,5-a] pyrimidine -7- based compounds

The present invention relates to a novel [1,2,4] triazo [1,5 a] pyrimidine derivative with chemical formula (1) as an inhibitor of phosphodiesterase 2 (PDE2). The invention also relates to a pharmaceutical composition containing the compound, involving a method for the preparation of such compounds and compositions, and relating to the use of such compounds and compounds for the prevention or treatment of obstacles involved in PDE2, such as neurologic and mental disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基化合物
本专利技术涉及作为磷酸二酯酶2(PDE2)的抑制剂的新颖的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-基衍生物。本专利技术还涉及包含该化合物的药物组合物，涉及用于制备此类化合物和组合物的方法，并且涉及此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及PDE2的障碍(如神经和精神障碍)的用途。
技术介绍
磷酸二酯酶(PDE)是由21个基因编码的酶家族并且根据结构和功能特性细分为11个不同的家族。这些酶经代谢使广泛出现的细胞内第二信使3′,5′-环腺苷酸(cAMP)和3′,5′-环鸟苷酸(cGMP)失活。这两种信使调节多种多样的生物过程，包括促炎症介质产生和作用、离子通道功能、肌肉收缩、学习、分化、细胞凋亡、脂肪生成、糖原分解、和葡糖异生。它们通过活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)来完成这一工作，这进而使多种多样的物质磷酸化，这些物质包括调节无数生理反应的转录因子和离子通道。在神经元中，这包括cAMP和cGMP-依赖性激酶的活化以及随后参与急性突触传递调节以及神经元分化和存活的蛋白质的磷酸化。cAMP和cGMP的细胞内浓度受到环化酶生物合成速率和PDE降解速率的严格调节。PDE是通过3′-酯键的催化水解使cAMP和cGMP失活的水解酶，形成了失活的5′-单磷酸(方案A)。方案A在底物特异性的基础上，PDE家族可以被分为三组：i)cAMP-特异性PDE，该cAMP-特异性PDE包括PDE4、7和8；ii)cGMP-选择性酶PDE5、6和9；和iii)双底物PDE，PDE1、2和3，以及PDE10和11。此外，在整个生物体(包括中枢神经系统)中，PDE是差异表达的。因此不同的PDE同工酶可以具有不同的生理学功能。选择性地抑制PDE家族或同工酶的化合物可以显示具体的治疗活性，更小的副作用，或者两者兼有。磷酸二酯酶2A(PDE2A)通过降解cAMP和cGMP(通过将生物相关的第二信使cAMP和cGMP分别水解成不发出信号的AMP和GMP)使赖于其介导的环核苷酸信号转导的细胞内信号传导机制失活。已知这种信号传导途径在参与诱导突触可塑性的基因的调节中发挥作用。因此，PDE2的药理学抑制引起突触可塑性水平的增加(学习和记忆的基本相关)，表明PDE2A调节可以是用于减轻遭受以下障碍的人类中可见的认知缺陷的靶标，像例如：精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病和其他与认知功能障碍相关的CNS障碍。相对于外周组织，磷酸二酯酶2A(PDE2A)在脑中更丰富地表达。在边缘系统中(同形皮质、海马体、扁桃体、松果体缰、基底核)PDE2的高表达表明PDE2可以调节情绪、感知、专注、学习和记忆中涉及的神经元信号传导。此外，PDE2在伏隔核、嗅球、嗅结节和扁桃体中表达，支持了PDE2也可能参与焦虑和抑郁症的说法。(参见例如，Lakics,V.等人，(2010)，QuantitativecomparisonofphosphodiesterasemRNAdistributioninhumanbrainandperipheraltissues.[人脑和外周组织中磷酸二酯酶mRNA分布的定量比较]，Neuropharmacol.[神经药理学]，59,367-374)。此外，已经显示出PDE2抑制剂在减少氧化应激诱导的焦虑方面是有益的，支持了它们在涉及氧化应激的神经精神障碍和神经退行性障碍的焦虑治疗中的用途，如阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化症。已经显示出PDE2抑制剂在大鼠的目标识别和社会认可测试中增强了突触传递的长时程增强并且改进了记忆获得和巩固。此外，已经显示出PDE2抑制剂逆转了MK-801诱导的小鼠的T迷宫中的工作记忆缺陷。还显示出PDE2抑制剂在强迫游泳测试中和光/暗盒子模型中显示活性；以及在高架十字迷宫实验、洞板实验和空场测试中显示抗焦虑样作用并且预防在细胞凋亡和行为中的应激诱导的变化。因此，PDE2抑制剂可用于治疗记忆缺陷、认知障碍、焦虑、双相性障碍和抑郁症。WO2015/164508(达特神经科学有限责任公司(DartNeuroscience,LLC))披露了作为PDE2抑制剂的取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-基化合物。仍需要PDE2抑制剂化合物，这些化合物具有多种特性的有利平衡，例如像对PDE2的选择性、良好的化学稳定性以及通过占据PDE2并且增加相关脑区域中环核苷酸水平的靶标结合。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新颖的PDE2的抑制剂，该新颖的PDE2的抑制剂可能在与PDE2酶活性有关的疾病的治疗中是潜在有用的。因此，本专利技术涉及化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在具体实施例中，该药学上可接受的盐是盐酸盐，更特别地是.2HCl盐。本专利技术的例证是包含药学上可接受的载体和以上化合物1、或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。本专利技术的例证是通过将以上化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体混合来制备的药物组合物。本专利技术例证了用于制备药物组合物的方法，该方法包括将以上化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体混合。本专利技术另外的例证是增强神经元可塑性的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的以上所述的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。本专利技术例示了治疗由PDE2酶介导的障碍的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的以上所述的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。本专利技术进一步例示了抑制PDE2酶的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的以上所述的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。本专利技术的一个实例是治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：神经和精神障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的以上所述的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。本专利技术的一个实例是治疗选自下组的障碍的方法：选自以下各项的神经和精神障碍：精神性障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；中风；和自闭性障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的以上所述的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。本专利技术的一个实例是治疗选自下组的障碍的方法，该组由以下各项组成：神经和精神障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的以上所述的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。本专利技术的一个实例是治疗选自下组的障碍的方法：选自以下各项的神经和精神障碍：精神性障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；中风；和自闭性障碍，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的以上所述的化合物1或其盐或溶剂化物、或药物组合物。本专利技术还例示了用作药剂的以上所述的化合物1或其盐或溶剂化物、或药物组合物。本专利技术进一步示例了根据本专利技术的化合物1或其盐或溶剂化物，或药物组合物，用于治疗、预防、改善、控制或减轻不同神经病学和精神病学障碍风险，这些障碍与哺乳动物(包括人类)中的磷酸二酯酶2功能紊乱相关，其治疗或预防受磷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有化学式(1)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.02 EP 15192661.5;2015.11.04 EP 15192966.81.一种具有化学式(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的具有化学式(1)的化合物的盐酸盐。3.一种药物组合物，该药物组合物包含根据权利要求1或2所述的治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体。4.根据权利要求1或2所述的化合物、或根据权利要求3所述的药物组合物，用作药剂。5.根据权利要求1或2所述的化合物或根据权利要求3所述的药物组合物用于治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍：精神性障碍和病症；焦虑障碍；运动障碍；药物滥用；心境障碍；神经退行性障碍；包含注意力和/或认知缺陷症状的障碍或病症；与记忆获得和巩固相关的障碍；中风；和自闭性障碍。6.一种根据权利要求5使用的化合物或药物组合物，其中这些精神性障碍选自下组：精神分裂症；精神分裂症样障碍；情感性分裂障碍；妄想性障碍；物质-诱导的精神性障碍；妄想型人格障碍；以及分裂型人格障碍；这些焦虑障碍选自下组：惊恐性障碍；广场恐怖症；特殊恐惧症；社交恐惧症；强迫性障碍；创伤后应激障碍；急性应激障碍；以及广泛性焦虑障碍；这些运动障碍选自下组：亨廷顿病和异动症；帕金森病；下肢不宁综合征和特发性震颤；妥瑞氏综合征和其他抽动障碍；这些物质相关障碍选自下组：酒精滥用；酒精依赖；酒精戒断；酒精戒断性谵妄；酒精-诱导的精神性障碍；安非他明依赖；安非他明戒断；可卡因依赖；可卡因戒断；尼古丁依赖；尼古丁戒断；阿片样物质依赖和阿片样物质戒断；这些心境障碍选自：抑郁症；躁狂症；双相性I型障碍、双相性II型障碍；循环情感性...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJJA布伊恩斯特斯，HJM吉森，WHIM德林肯伯格，A阿瑙尤，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE