ACK1/TNK2酪氨酸激酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术描述了癌症疗法和抗癌化合物。具体地讲，本发明专利技术公开了ACK1酪氨酸激酶的抑制剂及其在癌症治疗中的用途。本发明专利技术还公开了筛选新ACK1酪氨酸激酶抑制剂的方法。在特定的实施例中，本发明专利技术公开了具有式I的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】ACK1/TNK2酪氨酸激酶的抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2015年8月2日提交的美国临时申请62/200,084和2016年2月24日提交的美国临时申请62/299,178的优先权，其公开内容以引用的方式并入本文中。政府资助的声明本专利技术在政府支持下在国家健康协会授予的资助号CA135328下进行。政府享有本专利技术的某些权利。专利
本文公开的主题通常涉及癌症疗法以及抗癌化合物。更具体地讲，本文公开的主题涉及ACK1酪氨酸激酶的抑制剂及其在癌症治疗中的用途。还公开了筛选ACK1激酶的选择性抑制剂的方法。
技术介绍
ACK1，也称为TNK2，是在各式各样的细胞类型中表达的非受体酪氨酸激酶。它整合来自若干重要的配体活化的受体酪氨酸激酶(RTK)如EGFR、MerTK、HER2、PDGFR和胰岛素受体的信号以引发细胞内信号传导级联。ACK1酪氨酸激酶在包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和肺癌的许多类型的人类癌症中异常活化、扩增或突变(MahajanK等，ACK1tyrosinekinase：targetedinhibitiontoblockcancercellproliferation.CancerLett.2013；338：185-92)。异常活化的ACK1经由多种分子机制驱动细胞生长(MahajanK等，ShepherdingAKTandandrogenreceptorbyACK1tyrosinekinase.J.Cell.Physiol.2010；224：327-33)。若干最近发现强调了其促进肿瘤的功能。例如，ACK1在Tyr267处在其反式活化结构域中以雄性激素非依赖性方式使雄性激素受体磷酸化以促进去势难治性前列腺癌(CRPC)生长(MahajanK等，ActivatedCdc42-associatedkinaseACK1promotesprostatecancerprogressionviaandrogenreceptortyrosinephosphorylation.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2007；104：8438-43；MahajanK等，ACK1-mediatedandrogenreceptorphosphorylationmodulatesradiationresistanceincastration-resistantprostatecancer.J.Biol.Chem.2012；287(26)：22112-22)。已经显示ACK1通过使在Tyr287上的含WW结构域的氧化还原酶(Wwox)肿瘤抑制剂(AqeilanRI等，WWOXinbiologicalcontrolandtumorigenesis.J.Cell.Physiol.2007；212：307-10)磷酸化导致其多聚泛素化和随后的降解(MahajanK等，ActivatedtyrosinekinaseACK1promotesprostatetumorigenesis：roleofACK1inpolyubiquitinationoftumorsuppressorWwox.CancerRes.2005；65：10514-23)来促进前列腺肿瘤发生。还已经显示，ACK1磷酸化并活化在人生理和疾病中起重要作用的关键信号传导激酶AKT(FrankeTF等，TheproteinkinaseencodedbytheAktproto-oncogeneisatargetofthePDGF-activatedphosphatidylinositol3-kinase.Cell1995；81：727-36；BurgeringBM等，ProteinkinaseB(c-Akt)inphosphatidylinositol-3-OHkinasesignaltransduction.Nature1995；376：599-602；ManningBD等，AKT/PKBsignaling：navigatingdownstream.Cell2007；129：1261-74)。当AKT在Tyr176上被ACK1磷酸化时，它通过抑制促细胞凋亡途径而功能性地参与乳腺癌的进展(MahajanK等，ACK1mediatedAKT/PKBtyrosine176phosphorylationregulatesitsactivation.PloSone2010；5：e9646)。相反地，通过siRNA敲低ACK1表达抑制MCF7乳腺癌细胞系中的AKT活化，并增加促凋亡基因如Bim和Fas的表达(同上)。ACK1转基因小鼠发展成前列腺上皮内瘤变(PIN)，指示其活化在肿瘤发生中是至关重要的(同上)。因此，临床前模型中的重要证据验证ACK1作为抗癌药物的靶标，并驱动许多ACK1抑制剂的开发。ACK1抑制剂的选定实例如下：发现了一系列的4-氨基-5，6-二芳基-呋喃并[2，3-d]嘧啶(结构1a-1c)抑制ACK1和src激酶家族Lck(淋巴细胞特异性激酶)的相关成员(DiMauroEF等，Discoveryof4-amino-5，6-biaryl-furo[2，3-d]pyrimidinesasinhibitorsofLck：developmentofanexpedientanddivergentsyntheticrouteandpreliminarySAR.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007；17，2305-9；MartinMW等，Discoveryofnovel2，3-diarylfuro[2，3-b]pyridin-4-aminesaspotentandselectiveinhibitorsofLck：synthesis，SAR，andpharmacokineticproperties.Bioorg.Med.Chem.Lett.2007；17：2299-304)。例如，化合物1a有力地抑制ACK1和Lck两者，并且由于Lck抑制而可用于开发用于治疗T细胞介导的自身免疫和炎性疾病的其他化合物。化合物1b(AIM-100)用作ACK1抑制的化学探针，因为据报道其以比1a(Lck∶ACK11.8∶1)低的程度抑制Lck(ACK1∶Lck5∶1)。AIM-100抑制在胰腺癌细胞中的ACK1依赖性AKTTyr176磷酸化(MahajanK等，ACK1tyrosinekinaseactivationcorrelateswithpancreaticcancerprogression.Am.J.Pathol.2012；180：1386-93)和ARTyr267磷酸化(MahajanK等，EffectofACK1tyrosinekinaseinhibitoronligand-independentandrogenreceptoractivity.Prostate2010；70：1274-85)。AIM-100还通过抑制ARTyr267磷酸化来抑制去势且耐辐射性前列腺异种移植肿瘤生长(MahajanK等，ACK1-mediatedandrogenreceptorphosphorylationmodulatesradiationresista本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.02 US 62/200,084;2016.02.24 US 62/299,1781.一种具有式I的化合物：其中n为1、2或3；m为1、2、3、4或5；且R1为C5-C6环烷基、C4-C6杂环烷基、苯基或嘧啶基，它们中的任何一个都可以是未取代的或被R6取代；R2各自独立地为Cl、Br、F、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CH2C(O)R5、C(O)NHR5，或未取代的或被R6取代的杂环烷基，其中R5为C1-C6烷基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或杂芳基，它们中的任何一个都可以是未取代的或被R6取代；且R6为OH、Cl、Br、F、C1-C6烷基、CO2H、CO2R5、OC(O)R5、(CH2)1-6CO2H、C(O)(CH2)1-6CO2H、(CH2)1-6CO2R5、C(O)(CH2)1-6CO2R5、OR5、C(O)R5、C(O)NH2、C(O)NHR5、SO2NH2、SO2NHR5、C(O)NHSO2R5、4-吗啉基、4-哌嗪基、1-哌啶基、4-哌啶基，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是环戊基、环己基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁烷基，其任选地被C1-C6烷基取代。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是任选被卤素取代的苯基。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是未取代的或被R6取代的4-吗啉基、4-哌嗪基、1-哌啶基或4-哌啶基。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是N-甲基哌嗪基。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中m为1且R2在对位，或者m为2且R2...

【专利技术属性】
技术研发人员：努帕姆·P·马哈詹，基兰·N·马哈詹，尼古拉斯·J·劳伦斯，哈尔沙尼·R·劳伦斯，
申请(专利权)人：H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US