卡博替尼苹果酸盐的晶型II制造技术

本发明专利技术提供了本发明专利技术卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II及其制备方法。该结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰。本发明专利技术所得的新晶型稳定性良好，且晶型不易发生变化，能够满足生产运输储存的药用要求，具有较好的溶解性能。因而本发明专利技术的结晶可以较好地作为医药活性成分使用，更好地满足了广大患者的临床需求。

The crystalline II of Kaboti Ni malate salt

The invention provides a carbone 0.5 (L) malate salt crystal II and a preparation method thereof. The X diffraction pattern of the crystallized form consists of diffraction peaks at 2 theta: 7.702 + 0.2 degrees, 11.345 + 0.2 degrees, 13.861 + 0.2 degrees, 14.519 + 0.2 degrees, 15.193 + 0.2 degrees, 16.888 + 0.2 degrees, 16.888 + 0.2 degrees, recommended + 13.861 degrees, minimum and mean degrees. The new crystal form of the invention has good stability, and the crystal form is not easy to change, and can meet the medicinal requirements of the production and transportation storage, and has good solubility. Therefore, the crystallization of the invention can be better used as a pharmaceutical active ingredient, and better meets the clinical needs of the vast number of patients.

【技术实现步骤摘要】
卡博替尼苹果酸盐的晶型II
本专利技术属于药物化学领域，具体而言涉及卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐的晶体及其制备方法。
技术介绍
卡博替尼(Cabozantinib)，化学名为N-(4-((6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，结构如下式(I)所示。埃克塞里艾克西斯公司的中国专利申请CN102388024A公开了卡博替尼的1:1苹果酸盐及其N-1、N-2型结晶。2012年，美国FDA批准该公司的卡博替尼苹果酸盐(1:1)上市，商品名为COMETRIQ。专利技术专利申请CN104109124A公开了卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体，该晶体粉末X-射线衍射图谱中，使用Cu-Kα辐射，在衍射角度2θ为5.48、10.88、15.24、21.97、24.56度处有衍射峰。专利技术专利申请CN104109128A公开了卡博替尼·n苹果酸盐，n选自0.4-0.6，优选0.5。同时公布了其制备方法：(a)将卡博替尼加至有机溶剂中，(b)向步骤a的混合物中加入相当于卡博替尼摩尔量n倍的苹果酸，(c)析出卡博替尼·n苹果酸盐，其中，n选自0.4-0.6。有机溶剂选自直链或支链C1-C5醇、脂肪族酮、环醚、酯或它们的混合物，优选四氢呋喃、1，4-二氧六环、2-丁酮。一般来说，固体药物分子具有多晶、共晶等多种晶体形态；同一药物分子的不同晶型在晶体结构、稳定性、可生产性、引湿性、生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，卡博替尼多晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II及其制备方法。本专利技术的目的可以通过如下方法实现：一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰。进一步地，一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、18.564±0.2度、20.237±0.2度、21.818±0.2度、22.331±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、25.867±0.2度、27.235±0.2度、28.353±0.2、31.254±0.2度处的衍射峰。在一种方案中，一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II具有说明书附图1所示的峰形特征，衍射角(2θ)、晶面间距(d)和相对强度(％)如下表：表1本专利技术还提供了一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的制备方法，包含如下步骤：1)将卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐粗品或者卡博替尼·1.0(L)-苹果酸盐粗品与适量水混合，加热搅拌；2)将步骤1)所得溶液缓慢降温至室温；3)过滤干燥得固体粉末。进一步地，在步骤1)中，水与盐粗品的比例优选为18～50mL:1g；更优选为25～42mL：1g。本专利技术所得的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，在恒温干燥箱中进行热稳定性测试，并在高温高湿环境下放置后进行晶型XRD变化，结果发现，本品具有良好的热稳定性和较好的储存和加工稳定性，不容易发生转晶。对于同种化合物的同种晶型，其X射线衍射图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不会超过±2％，相对强度误差可能较大，但变化趋势一致。另外，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的结晶是特征性的。确定本专利技术的说明书及权利要求书中的粉末X-射线衍射图谱的衍射角2θ时，所得的值应理解为在该值的±1.0度的范围内，较好是在该值的±0.2度的范围内，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。术语“多晶型化合物”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物(例如：存在结晶结构中的结合水)及溶剂合物(例如：除水以外的其它结合溶剂)的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。术语“粉末X-射线衍射图谱”(简称XRD)是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征粉末X-射线衍射图谱。XRD图谱中“intensity，CPS”为“intensityintegrationcountspersecond”的简写，代表衍射峰强度，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。附图说明图1所示为本专利技术卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)。图2所示为本专利技术卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的DSC热分析图。纵轴表示mW/mg，横轴表示温度℃。图3所示为本专利技术卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的TG图。图4所示为本专利技术卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II的核磁图。本专利技术提供了本专利技术卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II及其制备方法。本专利技术所得的新晶型稳定性良好，且晶型不易发生变化，能够满足生产运输储存的药用要求，具有较好的溶解性能。因而本专利技术的结晶可以较好地作为医药活性成分使用，更好地满足了广大患者的临床需求。具体实施方式以下实施例进一步描述本专利技术，但是，这些实施例仅是用于说明本专利技术，而不是对本专利技术范围的限制。实施例1：卡博替尼合成：100ml单口瓶内称入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸15.5g，DMF0.12ml，置换氮气后加入THF72ml，氮气球保护，室温下滴加草酰氯5.9ml，室温搅拌1.5h后得酰氯溶液。另取500ml单口瓶内加入碳酸钾21.1g，4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺15g，置换氮气后加入水72.8ml，THF179ml，氮气球保护，室温下缓慢滴加上一步所得酰氯溶液，加完后室温搅拌2.5h后加入500ml水，室温搅拌过夜。过滤，30ml水洗，于50℃鼓风烘箱中干燥，得卡博替尼25.1g。实施例2：卡博替尼·1.0(L)-苹果酸盐制备：1L三口瓶内加入卡博替尼25.0g，L-苹果酸9.5g，水71mL，甲基乙基酮450ml，加热回流1h后稍冷却后趁热过滤，滤液加热蒸馏共沸除水，中途补加甲基乙基酮至馏分水分低于0.5％w/w。冷却至室温，过滤，抽干，适量甲基乙基酮洗涤，45℃真空干燥至恒重，得固体31g，为卡博替尼·1.0(L)-苹果酸盐。经XRD检测，该固体与原研晶型专利CN201080012656的N-2晶型一致。实施例3：卡博替尼·0.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰，所述粉末X‑射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。

【技术特征摘要】
1.一种卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0.2度、20.792±0.2度、21.446±0.2度、23.101±0.2度、24.630±0.2度、25.655±0.2度、28.353±0.2度处的衍射峰，所述粉末X-射线衍射图是用CuKα射线得到的图谱。2.如权利要求1所述的卡博替尼·0.5(L)苹果酸盐晶型II，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：7.702±0.2度、11.345±0.2度、13.861±0.2度、14.519±0.2度、15.193±0.2度、16.888±0...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏梅，邹正才，包金远，张孝清，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32